一种铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种铱催化氢化3-羟基吡啶盐，高化学选择性和高收率的合成3-哌 啶酮衍生物的方法。 技术背景
[0002] 3-哌啶酮是合成3-羟基和3-胺基哌啶一个非常重要的中间体，2-取代 3_羟基或者3-胺基哌啶结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。天然产物如 Febrifugine 和 Isofebrifugine，前者具有的强效抗疱疾活性[(a)Koepfli, J. B. ;Mead, J. F. ；Brockman Jr. , J. A. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1837 ； (b)Koepfli, J. B. ；Mead, J. F.； Brockman Jr.，J. A.，J. Am. Chem. Soc. 1949, 71，1048. ] D 药物活性分子如（+)-L-733, 060 和（+)-CP-99, 994,对多个生理过程表现出调节作用，如神经源性炎症、痛觉传递、免疫反应 调节等[(a) Baker，R. ；Harrison, T. ；Hollingworth, G. J. ；Swain, C. J. ；ffilliams, B. J. EP 528, 495A1, 1993 ； (b)Harrison, T. ；ffilliams, B. J. ；Swain, C. J. ；Ball, R. G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2545. ] D 顺式的 3-hydroxypipecolic acid 是抗生素 Tetrazomine 的 重要组成部分。有鉴于此重要作用，3-哌啶酮的合成研究引起了人们广泛的兴趣。
[0003]
[0004]目前已有的合成方法多存在路线较长，步骤繁琐，难于放大合成等缺点[(a) Calvez, 0. ；Langlois, N. Tetrahedron Lett. 1999, 407099 ； (b) Tsai, M. -R. ；Chen, B. -F.； Cheng，C. _C. ;Chang，N. _C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1780 ; (c)Pansare，S. V. ;Paul，E. K. Org. Biomol. Chem.，2012, 10, 2119.]。若能从简单易得的3-羟基吡啶出发，经由氢化，简洁、 快速的合成2位取代的3-哌啶酮化合物，可以极大的缩短3-羟基和3-胺基哌啶的合 成路线。关于氢化3-羟基吡啶的氢化，目前主要有两种方法，一是使用非均相的Rh/C、 卩切 2等催化剂，在高温、高压条件下直接氢化3-羟基吡啶[(a)Biel，J.H. ;Friedman，H. L. ；Leiser, H. A. ；Sprengeler, E. P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1485 ； (b)Hall, Η. K. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6412 ; (c)Maegawa，T. ;Akashi，A. ;Sajiki，H. Synlett 2006, 1440 ; (d)Maegawa, T. ；Akashi, A. ；Yaguchi, K. ； Iwasaki, Y. ；Shigetsura, M. ；Monguchi, Y.； Sajiki，H. Chem. Eun J. 2009, 15, 6953.]，另一种是将3-羟基吡啶的烷基盐作为反应底 物，采用催化氢化或者使用当量的还原试剂如NaB&?行还原[(a) Leonard，F. ;Simet，L. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2855 ； (b)ffu, J. ；Tang, ff. Pettman, A. Xiao, J. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 35 ; (c) Ashcroft，W. R. ;Joule，J. A. Heterocycles 1981，16, 1883 ; (d) Hao, B. ；Zhang, ff. ；Geng, X. ；Zhao, Q. ；Chen, X. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities 2011,25,1021.]。值得注意的是，两种方法得到的均是消旋的2位 取代的3-哌啶醇产物。
[0005] 将2位取代的3-羟基吡啶的氢化停在酮的阶段，即使得到的是消旋的哌啶酮，也 可以通过酮的不对称氢化[0hkuma，T. ;Li J. ;Noyori，R.Synlett, 2004,1383.]，方便的得 到手性的2位取代的3-哌啶醇产物，因此发展一种催化体系，催化氢化3-羟基吡啶得到 3-哌啶酮产物，具有十分重要的意义。我们采用均相的铱催化剂，通过对溶剂、碱以及配体 的筛选，成功的实现了 3-羟基吡啶氢化，化学选择性的得到哌啶酮产物，该反应速度快、产 物分离方便、副反应少，为3-哌啶酮、3-哌啶醇和3-胺基哌啶的合成提供了一条简洁的路 线。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种铱催化氢化高选择性的合成3-哌啶酮衍生物的方法， 本发明操作简便，原料易得，化学选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好 等优点。
[0007] 为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0008] -种铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物的方法，其催化体系为铱的膦配合物，反应 式和条件如下：
[0009]
[0010]式中：
[0011] 温度：40-60 °C;
[0012] 溶剂：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种的混 合；
[0013] 氢气压力：20-50个大气压；
[0014] 时间：20-20 小时；
[0015] 催化剂为（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体和膦配体的配合物；
[0016] 所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根负离子、高氯酸根负离子、 四氟化硼负离子及六氟磷负离子中的一种；
[0017] 所述R1为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为甲基、甲氧 基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种 取代基；所述R 2为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为甲基、甲氧基、 苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取 代基；
[0018] 所述R3为苄基或含取代基的苄基，苄基苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、 甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基中的一种或二种；
[0019] 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体和 膦配体的配合物是由铱的金属前体（1，5_环辛二烯）氯化铱二聚体（[Ir(C0D)Cl] 2)和膦 配体在1，2-二氯乙烷溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体与 双膦配体的摩尔比为1:2. 0-3. 0,（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体与单膦配体的摩尔比为 1:4. 0-6. 0,铱配合物在溶剂中的摩尔浓度为0. 0002-0. 0003mol/L。
[0020] 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述膦配体为（±)_MeOBiPh印、 XantPhos、DPEPhos、DPPE、PPh3 中的一种。
[0021] 以（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的 0· 25%到 0· 5%。
[0022] 所述溶剂用量为每0. 2毫摩尔氢化底物2到4毫升。
[0023] 所述反应式为对2-位和4-位取代3-羟基吡啶盐的氢化得到相应的3-哌啶酮衍 生物，配体为三苯基膦，溶剂为1，2-二氯乙烷，所用碱为碳酸氢钠，温度为50°C，氢气压力 为40bar所得结果最佳，最高收率可达到97%，哌啶酮和哌啶醇的比例大于20:1。
[0024] 本发明具有以下优点
[0025] 1.反应活性和化学选择性高，反应完全，生成产物专一，分离方便，能获得高的收 率。
[0026] 2.能得到各种类型的3-哌啶酮衍生物，例如2-位上是芳基或烷基取代基，4-位 上是芳基或烷基取代基。
[0027] 3.三苯基膦配体价格便宜，保存和使用方便，催化剂制备过程简单，反应操作简 便。
[0028] 4.氢化反应条件温和，反应在40-60 °C下进行。
[0029] 5、比较传统的合成方法，此方法采用少量的铱催化剂就可以得到大量3-哌啶酮 衍生物，合成路线简短，原子经济性高，底物适用范围广泛，具有很高的实用价值。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
[0031] 实施例1 :条件的优化
[0032] 在一充满氮气的手套箱中，向装有（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体（0.001毫摩 尔，〇. 7毫克）和膦配体（0. 0022毫摩尔或0. 0044毫摩尔）的反应瓶中加入1毫升1，2-二氯 乙烷溶剂，室温搅拌10-15分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料3-羟 基吡啶盐2a (0.20毫摩尔，68. 5毫克）和碳酸氢钠（0.2毫摩尔，16. 8毫克）的反应瓶中，2 毫升溶剂洗瓶、转移残留的催化剂，共用3毫升溶剂1，2-二氯乙烷。将反应瓶放入一个不 锈钢的高压釜中，通入氢气600psi，50°C下反应20小时。缓慢释放氢气，将反应液过滤，用 旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析（淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1)，即可分离 得到纯的产物，反应式及配体如下：
[0033]
[0034] 转化率和化学选择性由核磁测定，见表1。
[0035] 表1. 3-羟基吡啶盐2a氢化配体筛选
[0036]
[0037] 实施例2 :均相铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物
[0038] 在一充满氮气的手套箱中，向装有（1，5-环辛二烯）氯化铱二聚体（0.001毫摩 尔，〇. 7毫克）和三苯基膦配体（0. 0044毫摩尔，1. 2毫克）的反应瓶中加入1毫升溶剂 1，2-二氯乙烷，室温搅拌10-15分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料 3-羟基吡啶盐2 (0.20毫摩尔）和碳酸氢钠（0.2毫摩尔，16. 8毫克）的反应瓶中，2毫升溶 剂洗瓶、转移残留的催化剂，共用3毫升溶剂1，2-二氯乙烷。将反应瓶放入一个不锈钢的 高压釜中，通入氢气600psi，50°C下反应20-30小时。缓慢释放氢气，将反应液过滤，用旋转 蒸发仪除去溶剂后直接柱层析（淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-3:1)，