99 (s,3H),2.69(t,2H),3.20 (m,IH),3.42(m, 2H)，3.63-3.66 (m，12H)，3.87(s，2H ),3.99 (s，2H)，4.09 (s， 2H)，4.19 (m，2H)，4.36 (m，lH)，4.71 (s，lH)，5.33 (m，lH)，7.24-7.32(m，5H，Ar-H)，7.96(s，lH)。
[0038] 所述的脑祀向锁定功能脂质体的具体制备方法。
[0039] 实施例15 薄膜分析法作为经典的脂质体制备方法，应用最为广泛，操作简单，制备出的脂质体 结构典型。因此，本发明选择采用薄膜分析法来制备多締紫杉醇脂质体。
[0040] 根据对多締紫杉醇脂质体的制备摸索，最终我们选取最优化处方:脂质摩尔比1:2 (胆固醇:大豆憐脂），水化液为P册.5的憐酸盐缓冲液(PBSX0.02M)，多締紫杉醇:脂质材料 比为1:40。我们用W下处方(表1)分别制备了空白、Vc-L修饰的W及TDS-Vc-L修饰的载多締 紫杉醇脂质体DTX-L、DTX-Vc-L 和 DTX-TDS-Vc-L。
[0041] 表1载多締紫杉醇脂质体脂质成分摩尔比
注:DTX:多締紫杉醇;U脂质;SPC:卵憐脂(憐脂酷胆碱）;化ole:胆固醇。
[0042] 准确称取处方量脂质材料(按大豆憐脂:胆固醇=2:1的摩尔比）、多締紫杉醇(脂质 材料比为1:40)于茄型烧瓶中，用适量氯仿溶解，加入相应比例的脂质体配体（空白脂质体 不加），37±rc恒溫水浴旋转蒸发除去氯仿后得均匀薄膜，真空干燥过夜除去残余溶剂。加 入抑6.5(0.02M)的PBS缓冲液5ml，37°C恒溫空气浴摇床，12虹/min条件下水化化后，冰水 浴探头超声(300W，15s，10s)10次，用微型挤压器依次挤压通过200nm和IOOnm聚碳酸醋膜10 次，即得载多締紫杉醇的各脂质体。
[0043] 表2 =种载多締紫杉醇脂质体的包封率、粒径W及Zeta电位
由表2可知，=种载药脂质体的粒径大小适中，包封率均大于80%。随着配体的加入， Zeta电位绝对值也随之下降，表明配体的加入对脂质体稳定性有一定程度的影响。运可能 是因为配体中的径基与水溶液中氨离子结合，从而降低了 Zeta电位的绝对值;特别的TDS-Vc-L的结构中含有二硫键，在水溶液中产生分子间氨键，其亲水性也随之增强，因此其Ze化 电位绝对值表现为最低。同时，Zeta电位的改变，也印证了配体嵌入在脂质体表层的事实。 =种脂质体Zeta电位适中，比较稳定，符合脂质体制剂相关质量要求。
[0044] 初步祀向性研究 实施例16 为了评价此类具有"锁定"功能的脑祀向脂质体，选择实施例13中的巧中脂质体进行了 小鼠脑及血浆中药物浓度的测定。
[0045] 实验动物选择昆明小鼠，雌雄过半，体重18-22g不等，随机分成4组。一组尾静脉注 射DTX(多締紫杉醇），一组尾静脉注射DTX-L (多締紫杉醇脂质体），一组尾静脉注射DTX-Vc-L(多締紫杉醇脑祀向脂质体），另外一组尾静脉注射DTX-TDS-Vc-L(多締紫杉醇脑祀向 锁住功能脂质体）。各组S只小鼠在给药0.5、1、2、4、8、16、24h后，眼眶取血处死，同时获得 小鼠脑组织，将所取血液样品及脑组织样品处理过后，进入高效液相色谱(HPLC)分析。不同 时间点小鼠血浆和脑匀浆中的多締紫杉醇药时曲线如图1、图2所示。
[0046] 由图1、图2所示，无论在血浆中还是脑匀浆中，DTX-L中多締紫杉醇的浓度高于DTX 组，DTX-Vc-L组中多締紫杉醇的浓度明显高于DTX-L组，表示DTX-Vc-L组具有脑祀向作用， 而脑中DTX-TDS-Vc-L组中多締紫杉醇的浓度又高于DTX-Vc-L组，说明DTX-TDS-Vc-L组具有 明显的锁住功能，经过计算还可W得到W下药代动力学参数:如表3、表4。
[0047] 表3血浆中多締紫杉醇的药代动力学参数(n=3)
表4脑中多締紫杉醇的药代动力学参数(n=3)
由表3、表4可知血液中DTX-TDS-Vc-L组多締紫杉醇的药时曲线下面积(AUCo-t)是DTX组 的1.58倍，最大血药浓度(Cmax)是Cl'S组的2.36倍。与此同时，在脑组织中DTX-Vc-L组W及 DTX-TDS-Vc-L组中多締紫杉醇的AUCo-t及Cmax较多締紫杉醇组均有大幅度提高，表明脂质体 具有脑祀向功能，而DTX-TDS-Vc-L组中多締紫杉醇的AUCo-t及Cmax较DTX-Vc-L组有明显提 高，其相对摄取率比Re( (AUC日-OproAAUC日-Oibu)分别为2.51、3.24,峰浓度比Ce( (Cmax)pr。/ (Cmax) ibu)分别为4.38、5.62，表明DTX-TDS-Vc-L在脑内的分布有显著提高，说明了DTX-TDS-Vc-L组具有脑祀向锁定功能。
[004引 W上数据表明，本发明的两种新型脂质材料作为脑祀向脂质体载体制得的脂质体 A提高了药物在脑内的分布，具有脑祀向功能，而脂质体B则显著提高了脑中的药物浓度，防 止了维生素 C修饰的脂质体存在的入脑后外排现象，具有明显的脑祀向锁定功能。
【附图说明】 [0049] 。
[00加]图1为血浆中DTX、W及DTX-L、DTX-Vc-L、DTX-TDS-Vc-L中多締紫杉醇的药时曲 线。
[0051] 图2为脑匀浆中DTX、W及DTX-L、DTX-Vc-L、DTX-TDS-Vc-L中多締紫杉醇的药时曲 线。
【主权项】
1. 本发明的目的在于提供了一种具有延长体内循环和具有脑部祀向药物传递功能的 新型脂质材料A:维生素 C-聚乙二醇-胆固醇聚合物(Vc-PEG-L)，和在第一种材料的基础上 用TDS修饰的具有脑部祀向药物锁定功能的脂质材料(TDS-Vc-阳G-L)，包括此两种材料的 制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。2. 新型脂质材料A的结构通式如下或其药学上可接受的盐或水合物：其中:m表示2~4; 新型脂质材料B的结构通式如下或其药学上可接受的盐或水合物：其中： X代表且并不仅限于-C也C也、-C也C也C也、-CH( C也)2、-C也-C6也等;η表示2~4，或者代表所 用的PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。3. 根据权利要求1所述的W新型脂质材料A和B所制成的脑祀向脂质体，其特征在于，包 括膜材与活性剂，所述的膜材为憐脂双分子层，由卵憐脂，胆固醇W及脂质体配体组成，其 中，各组分配比关系如下:胆固醇和憐脂的摩尔比为^2:^10,脂质体配体的摩尔含量为胆 固醇和憐脂的总摩尔数的^25%;本发明所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知 的，活性剂的剂量可W依据包含在酱体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂 占总脂质的0.1 %-50%。4. 根据权利要求1所述的W新型脂质材料A和B所制成的脑祀向脂质体，其特征在于，根 据上述组分配比关系，可采用薄膜法制备脑祀向配体脂质体，可制备得到粒径及Zeta电位 稳定的脑祀向脂质体，其脂质体粒度为110-140nm，包封率大于80%。5. 根据权利要求1所述的W新型脂质材料A和B所制成的脑祀向脂质体，其特征在于，所 述憐脂包括所有类型的憐脂，包括但不限于大豆憐脂、卵憐脂、憐脂酷乙醇胺、憐醋酷丝氨 酸、憐脂酷肌醇、憐脂酷甘油、二憐脂酷甘油;优选卵憐脂。6. 根据权利要求1所述的W新型脂质材料A和B所制成的脑祀向脂质体，其特征在于，所 述的活性剂可W是抗肿瘤药物，包括但不限于烧化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蔥环类抗 生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和 含销化合物;抗癒痛药物，包括但不限于己比妥类、乙丙酷脈类、双链脂肪酸类、班巧酷亚胺 类、苯甲二氮卓类、亚氨基巧类、横胺类、恶挫烧双酬类、胡椒碱类、皮质激素类、免疫球蛋白 等;抗抑郁药物，包括但不限于去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-?色胺 再摄取抑制剂。7.根据权利要求1-6所述的W新型脂质材料A和B所制成的脑祀向脂质体，在制备治疗 抗肿瘤药物、抗癒痛药物W及抗抑郁药物中，可提高药物的脑祀向性，药物的中枢浓度，从 而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。
【专利摘要】本发明公开了两种新型脂质材料，用于实现延长循环时间的脑部肿瘤靶向药物传递以及脑部肿瘤靶向药物锁定功能。其中一种脂质材料以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接维生素C，该脂质材料具有脑部靶向功能，并且由于PEG的加入，可以延长循环时间；另一种材料是在第一种材料的基础上用TDS修饰，增加脑部锁定功能，弥补维生素C转运体具有的双向转运性质，改善维生素C修饰的脂质体存在的入脑后外排的现象。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载多烯紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向锁住功能，拥有广阔的应用前景。
【IPC分类】A61K9/127, A61K31/337, A61K47/28, C07J41/00, A61P35/00, C07J17/00
【公开号】CN105693807
【申请号】CN201610046800
【发明人】吴勇, 海俐, 彭瑶, 郭丽, 赵毅, 孙宝厚, 邱淑兵, 李伟剑
【申请人】四川大学
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年1月25日