一种合成阿立哌唑及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，具体设及一种合成阿立赃挫及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 阿立赃挫是一种药物活性物质，具有式1的结构，其化学名为7- {4- [4- (2, 3-二氯 苯基）-1-赃嗦基]下氧基} -3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬。 阳00引【式1】
[0004]
[0005] 阿立赃挫是第一种多己胺系统稳定剂，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗 效，能够显著改善此类精神分裂症的症状，并且不会引起其他抗精神病药物常见的一些副 作用，例如体重增加和非自主性肌肉活动等，但可能会导致头痛、焦虑及失眠等症状。
[0006] 目前阿立赃挫的合成路线主要有W下四类：
[0007] 第一类合成路线如方案1所示（参见CN1590377 ;J. Med. Chem.，1998,第41卷， 第658-667页）。该方法的优势在于：工艺成熟，步骤简单，原料易购买。 阳00引【方案1】
[0009]
[0010] 但是该方法的主要缺点在于：使用二面代下烧作原料，反应易生成二聚体杂质 (式2的化合物，含量约10% )，该杂质不易通过重结晶法去除，只能使用硅胶柱层析法除 去，但是运种处理方法很难被应用于工业化放大生产中。此外，由于哇嘟酬化合物完全不 溶于水，因此在水相中反应可能会影响其收率（原专利CN1590377的实施例中反应收率为 92. 8%，但是其它专利如US77770391所阐述的重复收率仅60%左右）。
[0011] 【式2】
[0012]
[0013] 第二类合成路线如方案2所示（参见US5006528)，其中包括四种合成阿立赃挫的 方法。
[0014] 【方案2】
[0015]
[0016] 此类方法使用舰化钢或舰化钟作为催化剂，利用N，N-二面代乙烧类化合物与氨 类化合物的关环反应来制备具有赃嗦环结构的化合物。然而，由于在此类方法中使用了氯 仿，因而环境友好性差。此外，N，N-二面代乙烧类化合物不易得到，且成本较高。
[0017] 第Ξ类合成路线如方案3所示。 阳0化]【方案3】
[0019]
[0020] 2004年，加拿大德尔马化学有限公司公开了一种通过形成季锭盐中间体制备阿立 赃挫的方法。该方法通过二氯苯基赃嗦或其酸加成盐与式X-CaHs-Y或χ-〔4&-γ狂，Y彼此独 立地各自可为面素或横基）的化合物反应，产生新型季螺锭盐中间体。该季螺锭盐中间体 与7-径基-3, 4-二氨-2 (1Η)-哇嘟酬反应可得到阿立赃挫。该方法的最大优点在于：可制 备一种新型的易分离纯化的季螺锭盐中间体（参见CN1784385);其缺点同样在于：易形成 二聚体杂质（式3的化合物）。 阳〇2U【式3】
[0022]
[0023] 第四类合成路线如方案4和方案5所示。
[0024] 方案4记载于CN1618791中。该方法的具体步骤为：将1-化3-二氯苯基）赃嗦 和4-面代正下醇或4-面代正下酸醋溶解在有机溶剂中，在无机碱或有机碱存在下，使其反 应生成1-(4-径基正下基）-4-化3-二氯苯基）赃嗦中间体，之后加入7-径基-3, 4-二 氨-2 (1H)-哇嘟酬，在浓硫酸、对甲苯横酸或四氯化铁等脱水剂的存在下，反应生成阿立赃 挫。该方法的优点在于：减少了上述第一类方法中二聚体杂质的含量；其缺点在于：包括醇 与酪在酸性条件下脱水成酸的反应步骤，该步骤通常需要在相对剧烈的反应条件下进行， 因此目标产物阿立赃挫的产率较低。 阳02引【方案4】
[0026]
[0027] 方案5记载于CN103214415中。采用的方法为：在N，N-二甲基甲酯胺中，7-径 基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬与4-漠代正下醇在加热条件下发生烷基化反应，随后将得到 的反应中间体与横酷氯进行醋化反应，得到横酸醋化合物，最后将其与赃嗦化合物反应，得 到目标产物阿立赃挫。方案5利用漠化物与酪径基的反应来制备酸，然后将此中间体的径 基转化为横酸醋，最后将其与氨基反应W制备目标产物。从合成的角度来看，该方法较易实 现，产率高、操作简单、环境友好，并且可W避免之前方案中主要的二聚体杂质（式2的化合 物）的出现。但是该方法的缺点在于：4-漠代正下醇价格较高，导致工业化生产成本偏高； 另外，所使用的有机溶剂N，N-二甲基甲酯胺较难除去。 阳02引【方案5】
[0029]
[0030] 因此，为了降低阿立赃挫的生产成本，发明人对其生产方法进行了改进，改进后的 方法成本低、反应条件溫和、操作简单、易于纯化，适合于大规模工业化生产。
【发明内容】
[0031] 本发明的目的是提供一种成本低、产率高、操作简单、环境友好、适用于大规模工 业生产的合成阿立赃挫的方法。
[0032] 本发明提供一种合成阿立赃挫的改进方法，包括W 1，4-下二醇为原料通过Ξ步 反应制备阿立赃挫，合成路线如下：
[0033]
[0034] 其中，
[0035] "RCl"代表横酷氯，优选为甲横酷氯、Ξ氣甲横酷氯或对甲苯横酷氯等，进一步优 选为甲横酷氯。
[0036] "R20"代表横酸酢，优选为甲横酸酢或Ξ氣甲横酸酢等，进一步优选为甲横酸酢。
[0037] 具体步骤为：
[0038] 步骤一 ：7-径基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬与1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟 试剂存在下进行反应，制得式（I)的化合物；
[0039]
W40] 步骤二：式讯的化合物与横酷氯脱U或横酸酢化0)在碱存在下进行反应，制 得式（II)的化合物，
[0041 ]
[0042] 其中"R"代表横酷基，优选为甲横酷基、Ξ氣甲横酷基或对甲苯横酷基等，进一步 优选为甲横酷基；
[00创步骤S :式（Π )的化合物与1-化3-二氯苯基）赃嗦在碱存在下进行反应，制得 阿立赃挫。 W44] 本发明还提供一种制备式α)化合物的方法：
[0045]
[0046] 包括使7-径基-3, 4-二氨-2 (1Η)-哇嘟酬与1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟试 剂的存在下进行反应。
[0047] 本发明提供的合成阿立赃挫的改进方法反应条件溫和、原料廉价易得、后处理简 单。
【具体实施方式】
[0048] 本发明提供一种合成阿立赃挫的改进方法，包括W 1，4-下二醇为原料通过Ξ步 反应制备阿立赃挫，合成路线如下：
[0049]
[0050] 其中，
[0051] " RC1"代表横酷氯，优选为甲横酷氯、Ξ氣甲横酷氯或对甲苯横酷氯等，进一步优 选为甲横酷氯。
[0052] "R20"代表横酸酢，优选为甲横酸酢或Ξ氣甲横酸酢等，进一步优选为甲横酸酢。
[0053] 具体步骤为：
[0054] 步骤一 ：7-径基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬与1,4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟 试剂存在下进行反应，制得式（I)的化合物； 阳化引
[0056] 步骤二：式（I)的化合物与横酷氯（RC1)或横酸酢巧2〇)在碱存在下进行反应，审U 得式（II)的化合物，
[0057]
[0058] 其中"R"代表横酷基，优选为甲横酷基、Ξ氣甲横酷基或对甲苯横酷基等，进一步 优选为甲横酷基；
[0059] 步骤Ξ :式（II)的化合物与1-化3-二氯苯基）赃嗦在碱存在下进行反应，制得 阿立赃挫。 W60] 本发明还提供一种制备式α)化合物的方法：
[0061]
[0062] 包括使7-径基-3, 4-二氨-2 (IH)-哇嘟酬与1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟试 剂的存在下进行反应。 阳063] 从本发明的构成可W看出，制备式（I)化合物的方法相当于本发明合成阿立赃挫 的方法的第一步，因此，在下文中，为简便起见，对于制备式（I)化合物的方法不作另外的 说明，其详情可W参照本发明合成阿立赃挫的方法的第一步，即步骤一。
[0064] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤一中所使用的麟试剂可为Ξ芳基麟 例如Ξ苯基麟，或Ξ烷基麟例如Ξ叔下基麟或Ξ环己基麟，优选为Ξ苯基麟。
[0065] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤一中所使用的偶氮二簇酸醋可为偶 氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二异丙醋或偶氮二甲酸二甲醋等，优选为偶氮二甲酸二乙醋。
[0066] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤一中所使用的溶剂可为四氨巧喃、 二氯甲烧、1，4-二氧六环、乙酸或氯仿等，优选为四氨巧喃。
[0067] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤一中反应溫度可为0-50°C，优选为 0- 45 °C，最优选为 15-35 °C。
[0068] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤一中，7-径基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇 嘟酬、1,4-下二醇、偶氮二簇酸醋和麟试剂的摩尔比可为1:1:1:1-1:10:10:10,优选为 1:1. 05:1. 05:1. 05-1:5:5:5,进一步优选为 1:1. 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5:1. 5。
[0069] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤二中所使用的碱可为Ξ乙胺、Ξ甲 胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基化晚、碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钢或碳酸氨钟等，优选为Ξ 乙胺。
[0070] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤二中所使用的溶剂可为二氯甲烧、 四氨巧喃、1，4-二氧六环、乙酸或氯仿等，优选为二氯甲烧、四氨巧喃。
[0071] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤二中反应溫度可为-10°C至50°C， 优选为5-25 °C。 阳072] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤二中，化合物（I)、横酷氯或 横酸酢、碱的摩尔比可为1:1:1-1:10:10,优选为1:1.05:1.05-1:5:5,进一步优选为 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5。
[0073] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在本发明方法的步骤Ξ中所使用的碱可为 Ξ乙胺、Ξ甲胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基化晚、碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽、碳酸氨钢或碳 酸氨钟等，优选为碳酸钟、碳酸飽。
[0074] 在本发明方法的一个优选实施方案中，在本发明方法的步骤Ξ中所使用的溶剂可 为N，N-二甲基甲酯胺、1，4-二氧六环、四氨巧喃或二甲亚讽等，优选为二甲亚讽。
[00巧]在本发明方法的一个优选实施方案中，在本发明方法的步骤Ξ中，化合物（II)、 1- (2, 3-二氯苯基）赃嗦和碱的摩尔比可为1:1:1-1:5:5,优选为1:1. 05:1. 05-1:3:3,进一 步优选为 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5。
[0076] 本发明方法的各步骤一般在常压下实施，反应时间一般为0. 5-24小时。
[0077] 本发明方法的各步骤结束之后，可W采用现有技术的一般方法做后处理，包括分 离，例如通过蒸馈、相分离、重结晶等方法。
[007引本发明所用的试剂和原料均市售可得。
[0079] 本发明中的宽泛的、优选的、更优选的和最优选的定义和范围可W相互组合。
[0080] W下通过实施例示例性说明本发明，但是本发明不受实施例的限制。 阳0川实施例1
[0082] 中间体式（I)的7- (4-径基下氧基）-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬的合成（步骤一）
[0083] 将7-径基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬（16. 3克，100毫摩尔）加入到200毫升四 氨巧喃中，然后依次加入偶氮二甲酸二乙醋（20. 88克，120毫摩尔）和Ξ苯基麟（31. 56克， 120毫摩尔），室溫揽拌混合物60分钟后，将1