和甲基酮（VII)在一定温度下缩合反应，得 到化合物（VIII); 步骤E，在溶剂中，化合物（VIII)和原甲酸酯（IX)与酸酐在一定温度下进行烯醚化反 应后，继续与盐酸羟胺在缚酸剂存在下，在一定温度下进行环化反应，得到化合物（X); 步骤F，在溶剂中，化合物（X)和双氧水在一定温度下反应，得到产物异噁唑类化合物 (XI)，用反应式表示如下：其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为 C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R 3为C1-C6的烷 基或C6-C10的芳基，R4为甲基或乙基，Μ为碱金属。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R 优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；所述的R3 优选为环丙基；所述的R4优选为乙基；Μ优选为钠或钾；步骤A所述的氧化剂优选为氧气、 臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属 氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机 醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、 DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物（I)的摩 尔比优选为1-3:1，所述的化合物（II)与化合物（I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的 反应温度优选为-10-60°C，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化 剂和化合物（I)的摩尔比优选为2-8:1 ;步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草 酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物（III)的摩尔比优 选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为 0-80°C，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述 的烷基化试剂与化合物（III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物（III)的摩尔比优选为1-2:1， 步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50°C;步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP， 步骤C所述的硫化物（V)与化合物（IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优 选为0-50°C ;步骤D所述的溶剂优选为DMSO、DMF、NMP、甲基叔丁基醚、THF、甲苯中的一种 或多种，步骤D所述的碱优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁 醇钠、叔丁醇钾、钠氢或LDA，步骤D所述的碱与化合物（VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D 所述的甲基酮（VII)和化合物（VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的反应温度优选为 10-80°C ;步骤E所述的溶剂优选为乙酸酐、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇或异丙醇，步骤E所述的 原甲酸酯（IX)优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，步骤E所述的原甲酸酯（IX)与化合 物（VIII)的摩尔比优选为1-3:1，步骤E所述的烯醚化反应温度优选为80-140°C，步骤E所 述的盐酸羟胺与化合物（VIII)的摩尔比优选为1-2:1，步骤E所述的缚酸剂优选为醋酸钠、 醋酸钾、碳酸钠或碳酸钾，步骤E所述的缚酸剂与化合物（VIII)的摩尔比优选为0. 5-2:1， 步骤E所述的环化反应温度优选为0-50°C;步骤F所述的溶剂优选为醋酸或硫酸，步骤F所 述的双氧水与化合物（X)的摩尔比优选为2-6:1，步骤F所述的反应温度优选为10-70°C。4. 一种2-硝基苯甲酸（III)的制备方法，其特征在于，在溶剂中及碱存在下，化合物 (I)与化合物（II)在一定温度下反应完成后，继续与氧化剂反应，得到化合物（III)，用反 应式表述如下：其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为 C1-C6的氟代烷基。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴，所述的 R优选为甲氧基、乙氧基或氨基，所述的Rf优选为三氟甲基，所述的氧化剂优选为氧气、臭 氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水。6. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢 氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇 盐、季铵碱、季膦碱或有机胺，所述的氧化剂进一步优选为双氧水。7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、 乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或多种，所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢 氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，所述的碱和化合物（I)的摩尔比优选为1-3:1，所 述的化合物（II)与化合物（I)的摩尔比优选为1-2:1，所述的反应温度优选为-10-60°C， 所述的氧化剂和化合物（I)的摩尔比优选为2-8:1。8. -种2-硫醚基苯甲酸酯（V)的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤： 步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物（I)与化合物（II)在一定温度下反应后，继续与 氧化剂反应，得到中间体化合物（III); 步骤B，化合物（III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物 (IV)，或化合物（III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物（IV); 步骤C，在溶剂中，化合物（IV)与硫化物（V)在一定温度下反应，得到化合物（VI)，用 反应式表示如下：其中，L为卤素、磺酰基、亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烧胺基、烷基、芳基或氢，Rf为 C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，Μ为碱金属。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴；所述的 R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；Μ优选 为钠或钾；步骤Α所述的氧化剂优选为氧气、臭氧或双氧水；步骤Α所述的碱优选为碱金属 碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸 盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、 DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物（I)的摩 尔比优选为1-3:1，所述的化合物（II)与化合物（I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的 反应温度优选为-10-60°C，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化 剂和化合物（I)的摩尔比优选为2-8:1 ;步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草 酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物（III)的摩尔比优 选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为 0-80°C，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述 的烷基化试剂与化合物（III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物（III)的摩尔比优选为1-2:1， 步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50°C;步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP， 步骤C所述的硫化物（V)与化合物（IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优 选为 0-50 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法。该方法以化合物（I）为原料，在碱存在下与化合物（II）进行取代反应，再经氧化反应制备中间体酸（III）；中间体酸（III）经甲酯化得到中间体（IV）；中间体（IV）经硫代反应得中间体（VI）；中间体（VI）与环丙基甲酮在碱性条件下缩合得到中间体（VIII）；中间体（VIII）与原甲酸酯发生烯醚化反应，与盐酸羟胺环化得中间体（X）；中间体（X）被双氧水氧化甲硫基制备得到异噁唑类化合物（XI）。本发明制备方法所用原料易得，产率高，纯度高，三废少，成本低，具有很好的工业价值。
【IPC分类】C07C205/58, C07C319/14, C07C323/62, C07C201/12, C07D261/08
【公开号】CN105712944
【申请号】CN201410720121
【发明人】苏叶华, 史界平, 陆建鑫, 张天浩, 蔡国平, 虞小华, 陈邦池
【申请人】浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2014年12月2日
【公告号】WO2016086722A1