，每个剂量单位含有预定量的活性化合物。根 据所治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状态，这种单位可以包含例如〇.5mg至lg， 优选lmg至700mg，尤其优选5mg至100mg根据本发明的化合物，或可以以剂量单位形式给予 药物制剂，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂 量或部分剂量，或者其相应部分的活性化合物的那些制剂。此外，可以使用药物领域通常已 知的方法来制备这种类型的药物制剂。
[0092] 药物制剂可以适合于经由任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括含服或 舌下）、直肠、鼻部、局部(包括含服、舌下或透皮）、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或 皮内）方法给药。这种制剂可以使用药物领域已知的所有方法来制备，例如，通过将活性化 合物与赋形剂(一种或多种)或助剂(一种或多种)混合。
[0093] 适合于口服给药的药物制剂可以以离散单位形式给予，所述离散单位例如，胶囊 或片剂;散剂或颗粒剂;在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂;食用泡沫或泡沫食物;或水 包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
[0094]由此，例如，在口服给予片剂或胶囊剂形式的情况下，可以将活性成分组份与口服 无毒且药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、丙三醇、水等等结合。散剂是如下制备的：将 化合物磨碎至合适的细尺寸，并将其与类似方式粉碎的药物赋形剂(例如食用碳水化合物， 例如淀粉或甘露糖醇)混合。同样也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
[0095] 胶囊剂如下制备:制备如上所述的粉末混合物，并随即填充到成型的明胶壳中。可 以将助流剂和润滑剂如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到 粉末混合物中，而后进行填充。在已经提供胶囊剂之后，为了提高药物的有效性，同样也可 以加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠。
[0096] 此外，如果需要或必要的话，同样可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料 掺入进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或乳糖）、从玉米制 造的甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二 醇、蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、 氯化钠等等。崩解剂包括但不局限于:淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶，等等。如下 配制片剂:例如，制备粉末混合物，将该混合物造粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压整 个混合物，得到片剂。如下制备粉末混合物:将以合适方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基 料混合，并任选与粘合剂(例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮）、溶解阻 滞剂(例如，石蜡）、吸收促进剂(例如，季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙） 混合。可以将粉末混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液或纤维 素或聚合物材料的溶液湿润，并将其挤压通过筛网。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混 合物运行通过压片机，得到不均匀形状的块，将其破碎以形成颗粒。为了防止粘住片剂铸型 模，可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，将颗粒润滑。然后将润滑的混合物压 缩，得到片剂。根据本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂结合，而后直接挤压得 到片剂，而无需进行造粒或干压步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光 泽层组成的透明或不透明保护层。可以将染料加入到这些涂层中，以便能够区别不同的剂 量单位。
[0097] 可以制备剂量单位形式的口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定的量包 含预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适的调味剂的水溶液中来制备糖浆 剂，而酏剂是通过使用无毒的醇媒介物来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂 中来配制混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂(例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山 梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂(例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂)等 等。
[0098] 如果需要的话，可以将口服给予的剂量单位制剂包封在微囊中。还可以制备延长 或延迟释放制剂，例如，通过涂敷颗粒材料或将颗粒材料包埋在聚合物、蜡等中。
[0099] 还可以给予脂质体递送系统形式的式I的化合物和其盐、互变异构体和立体异构 体，所述脂质体递送系统例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷 脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
[0100] 也可以利用与化合物分子偶联的作为单独载体的单克隆抗体来递送式I的化合物 和其盐、互变异构体和立体异构体。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物 偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚 (polyhydroxypropylmethacryl ami dophenol )、聚轻乙基天冬酉先氨基苯酸（polyhydroxy-ethylaspartamidophenol)或被棕榈酰基团取代的聚氧化乙稀-聚赖氨酸。此外，该化合物 可以与适合于实现药物的控制释放的能够生物降解的聚合物类别偶联，所述聚合物例如聚 孔酸、聚e己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的 或两亲性的水凝胶的嵌段共聚物。
[0101]适合于透皮给药的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长时间紧密接触的独立 硬膏剂形式给予。由此，例如，利用在Pharmaceutical Research，3(6)，318( 1986)中总括性 描述的离子电渗疗法，可以从硬膏剂中递送活性化合物。
[0102] 可以将适合于局部给药的药物化合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、 溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0103] 对于眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤的治疗，优选，以局部软膏剂或乳膏剂 的形式施用制剂。在提供软膏剂的制剂的情况下，活性化合物可以与与石蜡或水可互溶的 乳膏剂基料一起使用。或者，可以将活性化合物与水包油型乳膏剂基料或油包水型基料一 起配制，得到乳膏剂。
[0104]适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中，将活性化合物溶解或悬浮 在合适的载体(尤其是水性溶剂）中。
[0105] 适合于局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口水。
[0106] 适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给予。
[0107] 适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体物质是固体)包括具有例如20至500微米范 围粒径的粗糙粉末，其是采用鼻吸的方式给予的，即，从接近鼻子的包含粉末的容器中通过 鼻道快速吸入。以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂(液体作为载体物质)包括活性 组分的水或油溶液。
[0108] 适合于吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾剂，其可以利用各种类型的加压分 配器(带有气雾剂、雾化器或吸入器)来产生。
[0109] 适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷 雾剂制剂的形式给予。
[0110] 适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水无菌注射溶液剂，其含有抗氧化剂、 缓冲剂、抑菌剂和溶质，借此制剂与待治疗的接受者的血液等渗;和可以包含悬浮介质和增 稠剂的水性和非水无菌混悬剂。可以以单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)给予 制剂，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)状态下，以至于在使用之前，对于注射目的而言，只 需要即刻加入无菌的载体液体，例如注射用水。根据处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以 由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0111] 很明显，除了上面特别提到的组分之外，制剂还可以包含本领域有关特殊类型制 剂所常用的其它试剂；由此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含调味剂。
[0112] 式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要 治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药方法，并且其最终由治疗医生或兽医 来决定。然而，用于治疗肿瘤生长(例如，结肠癌或乳癌)的根据本发明化合物的有效量通常 在每天0.1至l〇〇mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围，尤其典型地在每天1至10mg/kg体重 的范围。由此，对于重量为70kg的成年哺乳动物来说，每天的实际量通常在70至700mg，其中 可以以每天单剂量的形式或通常以每天一系列分剂量(例如，两个、三个、四个、五个或六个 分剂量)的形式给予该量，以使得总的日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能化衍生物 的有效量，可以确定为根据本发明的化合物本身的有效量的分数。可以假定的是，类似的剂 量适合于治疗上面所提及的其它病症。
[0113] 此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构 体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性化合物。
[0114] 本发明还涉及由下列独立包装组成的套件(试剂盒）： (a) 有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比 例的混合物， 和 (b) 有效量的其它药物活性化合物。
[0115] 该套件包括合适的容器，例如盒子，独立的瓶、袋或安瓿。例如，该套件可以包括独 立的安瓿，每个包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、互变 异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性化合物。
[0116] 用途 本发明化合物适合作为治疗和控制癌症疾病的用于哺乳动物，特别是人的药物活性化 合物。
[0117] 此外，本发明涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其 所有比例的混合物，其用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/SAIDS。
[0118] 此外，本发明涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其 所有纤维化的混合物，其用于治疗纤维化、再狭窄、HIV感染、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化 和/或促进创伤愈合。
[0119]本发明包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用 于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防癌症。用于治疗的优选的癌源自：脑癌、生殖泌 尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌、肠癌。另一组癌症的优选形式是:单核细胞白血病、 肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳癌。
[0120]还包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制 备药物的用途，该药物用于治疗和/或控制哺乳动物中的肿瘤诱发的疾病，其中对于该方 法，给予需要这种治疗的患病哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量根据具 体疾病而变化，并且不用过分努力就可以由本领域技术人员来确定。
[0121] 特别优选的是治疗疾病的用途，其中疾病是实体瘤。
[0122] 优选，实体瘤选自下列的肿瘤:鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状 腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺。
[0123] 此外，实体瘤优选地选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、结肠癌和乳 癌。
[0124] 此外，优选治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选治疗选自下列的肿瘤的用途： 急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病和/或慢性淋巴细胞性白血病。
[0125] 此外，本发明涉及根据本发明的化合物用于治疗骨病状的用途，其中骨病状源于 骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
[0126] 式I的化合物还可以与其它众所周知的治疗剂同时给予，所述治疗剂之所以被选 择是由于它们对所治疗的病症特别有效。
[0127] 本发明化合物还适合与已知的抗癌药剂联用。这些已知的抗癌药剂包括下列药剂 :雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素药剂、抗增殖药 剂、异戊二烯基_蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑 制剂和其它血管生成抑制剂。本发明化合物特别适合与放疗同时给予。
[0128] "雌激素受体调节剂"是指妨碍或抑制雌激素与受体结合的化合物，与机理无关。 雌激素受体调节剂的实例包括但不局限于:他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、2,2_二甲基丙酸{4-[7-(2,2_二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基}酯、4,4'_二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
[0129] "雄激素受体调节剂"是指妨碍或抑制雄激素与受体结合的化合物，与机理无关。 雄激素受体调节剂的实例包括:非那雄胺及其它5a_还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡 鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
[0130] "类视黄醇受体调节剂"是指妨碍或抑制类视黄醇与受体结合的化合物，与机理无 关。这种类视黄醇受体调节剂的实例包括：贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸、13-顺式-视黄 酸、9-顺式-视黄酸、a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4 ' -羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
[0131] "细胞毒素药剂"是指主要通过直接作用于细胞功能或者抑制或妨碍细胞有丝分 裂(myosis)而引起细胞死亡的化合物、包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制 剂和拓扑异构酶抑制剂。
[0132] 细胞毒素药剂的例子包括但不局限于:替拉扎明（tirapazimine)、sertenef、恶液 质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明（tasonermin)、氯尼达明、卡钼、六甲蜜胺、松龙苯 芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀（ranimustine)、福莫司汀、奈达钼、奥沙利钼、替莫唑胺、庚钼 (heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡（improsulfan tosylate)、氯乙环磷酰胺、啼 啶亚硝脲、二溴螺氯铵、噪啼替派(pumitepa)、乐钼、沙钼、甲基丝裂霉素(profiromycin)、 顺钼、伊罗夫文（irofulven)、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯（2-甲基啦啶）合钼（(^8-aminedichloro(2_methylpyridine)platinum)、苄基鸟噪呤、葡磷酰胺、GPX100、（反式、反 式、反式)双 -mu-(己烧-1,6-二胺)-mu-[二胺-钼（II)]双[二胺(氯代）钼（II)]四氯化物、 diarisidinylspermine、三氧化二砷、1_( 11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7_二甲 基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特 (卩；[1^；1^(16)、戊柔比星(>311'1113；[(3；[11)、氨柔比星、抗瘤酮(3111：；[116(^1381：011)、3'-脱氨基-3'- 吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依 利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素（参见WO 00/50032)0
[0133] 微管蛋白抑制剂的例子包括:紫杉醇、硫酸长春地辛、3'，4'_双脱氢_4'_脱氧_8'_ 去甲长春碱、多稀紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀(dolastatin)、轻乙基磺酸米伏 布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽 (cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基）苯磺酰胺、脱水长春碱 (anhydrovinblastine)、N,N_二甲基-L-结|氨酰-L-结|氨酰-N-甲基-L-结|氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸_叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
[0134] 拓扑异构酶抑制剂是、例如、托泊替康、hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧 基丙酰基-3'，4'-0-外型亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-111，1211-苯并[(16] 吡喃并[3'，4'：13,7]中氮茚并[1，213]喹啉-1〇，13(911，151〇-二酮、勒托替康、7-[2-0-异丙 基氨基）乙基]-(20S)喜树碱、8即1350、8陬11100、8胳0915、8_0942、磷酸依托泊苷、表鬼臼 毒噻吩糖苷、索布佐生、2 ' -二甲基氨基-2 ' -脱氧依托泊苷、GL331、N-[ 2-(二甲基氨基)-乙 基]-9-羟基-5,6-二甲基-611-吡啶并[4,3-13]咔唑-1-甲酰胺、苯胺吖啶(&8111 &(^1116)、（5&， 5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基）乙基]-N-甲基-氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲 氧基苯基]-5,5a，6,8,8a，9-六氢呋喃并(3'，4' ：6,7)萘并(2,3-d)-l，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鑰、6,9-双[(2-氨基乙 基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基 氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5，l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基）乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基）乙基）叮啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二 甲基氨基）乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1 -c ]喹啉-7-酮和地美司钠。
[0135