，将所 述分析所得的特征与获自正常妊娠的质谱特征做比较，W确定来自所述样品的所述特征是 否指示妊娠素乱或胎儿非整倍性。
[0022] 根据本发明的一个方面，提供一种检测多至第二个Ξ月期的胎儿非整倍性的方 法，所述方法包括对来自妊娠女性的母体尿液样品进行直接质谱分析，和，将所述分析所得 的特征与获自无非整倍性妊娠的质谱特征做比较，W确定来自所述样品的所述特征是否指 示胎儿非整倍性。
[0023] 本发明的方法提供了一种筛选对象W鉴定其母亲具有患有或发展妊娠素乱，或怀 有非整倍性胎儿的风险。
[0024] 本文中所用的妊娠素乱包括:子宫外孕、先兆流产、妊娠剧吐和妊娠滋养细胞疾 病、胎盘功能不全、先兆子痛、妊娠糖尿病、产科胆汁郁积，和正常生殖与辅助增殖中的习惯 性流产。本发明方法提供一种筛选取样时已经存在的妊娠素乱的方法，所述妊娠素乱例如 子宫外孕、先兆流产、妊娠剧吐和妊娠滋养细胞疾病。本发明方法还可提供对于发展通常在 妊娠晚期（即，取样后）出现的其它妊娠素乱的风险的指示，所述妊娠素乱例如，胎盘功能不 全、先兆子痛、妊娠糖尿病、产科单醋郁积和正常生殖与辅助增殖中的习惯性流产。因此，所 述方法同时具有诊断和预后价值。
[0025] 本文中所用的"胎儿非整倍性"指的是其中胎儿具有多于或少于46条染色体的情 况。运导致如下病症:例如唐氏综合征(21Ξ体性）、帕陶综合征（13Ξ体性）、特纳综合征(其 中一个X染色体的全部或部分丢失）、克兰费尔特综合征（由男性中多出一个X染色体所致）、 爱德华综合征（18Ξ体性)和Ξ重X(由女性中多出一个X染色体所致）。优选所述胎儿非整倍 性是Ξ体性素乱(例如，唐氏综合征、帕陶综合征和爱德华综合征），更优选唐氏综合征。
[0026] "直接质谱分析"指的是所述方法中采用由质谱分析产生的数据，而非样品中存在 的组分的推断质量。
[0027] 本发明方法在至多至(且包括)妊娠第二个Ξ月期获取的样品上进行。优选地，所 述母体尿液样品来自怀孕7~16周，例如，怀孕7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的妊娠女 性。更优选地，所述母体尿液样品来自怀孕8~13周的妊娠女性。
[0028] 优选地，所述尿液样品是净尿液样品。或者，所述尿液样品可经稀释或处理(浓缩、 过滤等）。
[0029] 优选地，所述尿液样品经稀释。该尿液样品能W1/100(即，一份样品在100份稀释 剂中）、1/500、1/1000、1/2500或更大比例稀释。最优选地，所述样品^1/1000，即一份尿液 样品在1000份稀释剂中，稀释。优选地，所述稀释剂是水，更优选是去离子水。
[0030] 优选地，所述尿液样品在稀释前不经处理。所述处理包括浓缩感兴趣蛋白质（例如 hCG);通过例如HPLC分离hCG，或用化学剂处理W干扰或断裂分子内键。具体而言，所述样品 优选不用还原剂处理。更优选地，所述样品不用二硫苏糖醇(DTT)处理。
[0031] 优选地，所述质谱特征由自动化定量法测定，其能够区别来自正常妊娠女性的尿 液样品质谱和来自患有妊娠素乱或怀有非整倍性胎儿的妊娠女性的尿液样品的质谱特征。 本文中所用的"正常"妊娠女性是不具有妊娠素乱且怀有无非整倍性胎儿的妊娠女性。
[0032] 本文中所用的"自动化定量法"指的是通过计算机软件程序处理由检测样品的质 谱仪直接输出的数据。
[0033] 优选地，通过自动化定量法测定的质谱特征能够区分来自怀有无非整倍性胎儿的 妊娠女性的尿液样品质谱和来自怀有非整倍性胎儿的妊娠女性的尿液样品的质谱特征。产 生质谱(例如MALDI-Tof MS)的方法通常不是定量技术。例如，运些质谱中的Y轴是谱中质量 峰的"相对强度"的指标，但并不是一个样品与另一样品之间的质量峰之间。为了克服该不 足，需要标准化W使样品谱之间的Y轴值相当。标准化是产生数据结构W减少数据重复和不 一致性的过程。可采用若干种标准化技术。典型的标准化方法包括给定点处的总面积百分 数、方差算法和比率差异。百分数差计算如下
[0034] 百分数差异=(Y参比-Υ1Λ参比X 100% )
[00对其中Y参比是谱中最小Y值，而Y1是各点的Y值。
[0036] 方差计算如下：
[0037] 方差= (Υ1-Υ 参比）2
[0038] 比率差异计算如下：
[0039] 比率差异=(比率1-比率2)。
[0040] 因此，来自质谱的数据经控制W提供对于质谱上所见定性变化的定量度量。
[0041] 优选地，使各样品与参比谱模型做比较。"参比谱模型"是给定范围内的预期质量， 通过对匹配孕龄的正常妊娠尿液样品的集合的统计学分析确定。优选地所述范围是约500-100，000m/z，例如 1,000-75，000m/z、2,500-50，000m/z、5,000-25，000m/z或6,000-14， OOOm/z。最优选地，所述范围是6，000-14，OOOm/z。优选地，由匹配孕龄的无非整倍性妊娠尿 液样品的集合的统计学分析确定预期质量的谱模型是约6,000-14，000m/z。
[0042] 优选地，该谱模型通过数据处理方法产生，所述数据处理方法产生给定范围内质 谱的相对比例的标准化的统计学确定指数。运使所有谱相当，从而能够对任何给定质量值 的中值和百分位数变化建模。优选地，所述范围是约6，000-14，OOOm/z。
[0043] 优选地，从获自怀孕8~16周的患有妊娠素乱或具有胎儿非整倍性(例如唐氏综合 征）的母体尿液建立平行"疾病"模型，该模型如上所述由给定范围内质谱的相对比例的标 准化的统计学确定指数产生。优选地，所述范围是约6,000-14,000m/z。
[0044] 给定范围内质谱的相对比例的标准化的统计学确定指数可采用质谱曲线下总面 积来计算。然后，运可用于计算相对强度。
[0045] 质谱的曲线下面积如下计算:将质谱分为给定数量的m/z的多个箱(bin)。本文中 所述的"箱"具有其常规统计学含义，例如，是一系列数值范围之一，其中数据按统计学分析 分选。例如，所述箱的大小可W是1〇〇111八、5〇111八、25111八、1〇111八或5111八。所用箱的大小越小， 该方法越精确。
[0046] 相对强度(Y轴值)可通过"方差"法计算，因而各箱中给定的Y值相当。在该方法中， 从各箱Y值减去谱最小Y值(Y#tt)，并且将该差值平方化。用于计算方差的式子=(yl-y#tt) 2， 并且计算出的方差随后称为"相对强度"。
[0047] 施加标准化技术之后，可计算获自怀孕7~16周的具有正常妊娠的女性的样品的 标准化谱值与获自患有妊娠素乱或具有非整倍性胎儿的女性的值(平均值、标准偏差、倾 斜、上四分位数和下四分位数、中值、峰度W及第95和第5百分位数)的比率。
[0048] 获自对应孕龄的具有正常妊娠的女性的样品和获自患有妊娠素乱或具有非整倍 性胎儿的女性的样品之间的各质量箱的相对强度差异能够采用市售可得的统计学测试(例 如MATLAB ?，S化ts Direct?和Origin 8?)来获得。
[0049] 然后通过绘图（例如，如图1所示）比较参比谱模型和疾病模型，W鉴定'热点'，即， 两种模型之间的差异点。运可W是峰大小的减小或增大，或峰的外观。差异点随后可被用于 确定是否存在非整倍性胎儿，或妊娠素乱的可能性。运可采用合适算法完成。
[0化0]从6，000至<8，OOOm/z、从9，000至<9，600m/z和从10，900至12，OOOm/z的