一种通过钯催化合成2,3-二氢苯并呋喃衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种绿色、简便的化学反应，在氮气反应体系中，通过一锅法合成2,3_ 二氢苯并呋喃衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 连续催化串联反应是将两个或多个催化反应放在一个反应器中反应，无需处理及 分离反应所产生的中间体，减少了原料、溶剂、能源和时间等方面的浪费，具有经济高效和 环境友好等特点，因此这类反应在医药化工生产及研究领域都具有非常重要的意义 (Cheminform 2010，167;Adv.Syn.&Cata.2012，237)〇
[0003] Heck反应是一类重要的卤代芳烃烯基化，形成新的碳-碳键的反应，Heck反应包括 分子内（J.Org.Chem. 1989,4738; J.Org.Chem. 1989,5846 ;Chem. Lett. 1990,1953; Tetrahedron Letters 1992,2589；Tetrahedron Letters 1992,2593；J.Org.Chem.1997, 595;Tetrahedron Letters 1998,4139;J.Org.Chem.1999,3461;0rg.Chem.2000,4205)和 分子间反应（J .Am. Chem. So c.l 991,1417 ; Tetrahedron Letters 1999,9163 ;Adv · Syn · & Cata.2002,393；0rg.Lett.2005,4745；Adv.Syn.&Cata.2007,2595；J.Org.Chem.2009,95； Cata. Comm. 2011,1015)，对于构建复杂分子起到了积极的作用，Heck反应一般在钯催化下 发生的，在合成中应用十分广泛，因为碳原子在有机分子中与相邻碳原子往往非常稳定，不 易与其它分子发生化学反应，钯原子就起到了桥梁的作用，把不同的碳原子吸引过来，使其 容易结合，因此非常高效和绿色，减少副反应的产生。同时2，3_二氢苯并呋喃作为一类重要 的医药中间体，具有广泛的生物活性(Chin. J. Chem .Eng. 2009,17，42;Phyto Chem. 1996， 1261 ;Phyto Chem.2002,635)，如何拓展其合成方法和合成路线，对于研究和提升其使用价 值都具有十分重要的意义。
[0004] 基于以上特点，我们发明了以邻碘苯酚和苯基苄基醚为原料，通过钯催化反应，苄 基醚键断开，形成具有共辄二烯结构的中间体，然后形成的共辄二烯与另一分子邻碘苯酚 发生Heck和加成反应，合成具有活性基团的2，3-二氢苯并呋喃衍生物。该合成方法简单，涉 及的反应有断醚键重排成共辄二烯，然后发生Heck反应和加成反应，并且能通过一锅法合 成目标分子，这对于丰富该类化合物的合成方法具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0005] 本发明是以邻碘苯酚和苯基苄基醚类化合物为原料，二甲基甲酰胺为溶剂，在氮 气保护体系下，得到目标化合物。该合成方法简单，在一锅中完成反应，收率较高，为2，3-二 氢苯并呋喃衍生物的合成提供一种全新的合成方法。
[0006] 根据本发明，所述的2,3_二氢苯并呋喃衍生物的制备，其主要的反应步骤为：以邻 碘苯酚和苯基苄基醚类化合物为原料，在Pd(dppe)Cl2、四丁基氯化铵为催化剂，NaHC0 3为 碱，二甲基甲酰胺为溶剂，在氮气保护体系下，反应温度为90摄氏度，反应时间为8小时，得 到目标化合物，其中，目标化合物的合成反应式为：
[0008]具体的产物结构如下：
[0010] 上述反应中催化剂Pd(dppe)ci2与原料投料摩尔比为l:20，NaHC〇3与原料投料摩尔 比为1 :〇.5，四丁基氯化铵与原料投料摩尔比为1:1，邻碘苯酚与苯基苄基醚类化合物投料 摩尔比为1:1，二甲基甲酰胺为溶剂，在氮气保护体系下，反应温度为90摄氏度，反应8小时。
[0011] 通过上述合成方法，合成了（E)-1-苯基-2-(2,3-二氢苯并呋喃)丙烯酸苯脂、(E)-1-(2-甲苯基)_2_(2，3-二氢苯并咲喃)丙稀酸正丁脂、（E)-l_(3-甲苯基)_2_(2，3-二氢苯 并咲喃）丙稀臆、（E)-1-苯基_2_(2，3-二氢_5_甲基苯并咲喃)丙稀酸乙脂、（E)-1-苯基ΙΟ ， 3-二氢 _5_ 乙基苯并咲喃) 丙稀酸 乙脂、 （E)-1-苯基_2_( 2 ， 3-二氢 _5_ 氯苯并 咲喃) 丙稀 酸乙脂、化)-1-苯基-2-(2,3-二氢-5-溴苯并咲喃)丙稀酸乙脂、化)-1-苯基-2-(2,3_二氢-5_三氟甲基苯并呋喃)丙烯酸乙脂8个化合物。
[0012] 上述反应结束后，在室温中冷却，加少量水溶解，然后用二氯甲烷萃取3次，合并萃 取出的有机溶剂，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩有机溶剂，通过柱色谱进一步纯化，得到目 标产物。
【具体实施方式】
[0013] 以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。
[0014] 实施例1
[0015] 在20mL干燥的反应管中，将Pd(dppe)Cl2(0.025mmol)，NaHC〇3(lmmol)，四丁基氯化 铵(0.5mmol)，邻碘苯?K〇.5mmol)，苯基苄基醚(0.5mmol)溶于2mL干燥的二甲基甲酰胺中， 一次性注入反应管中，90°C反应8小时，磁力搅拌，TLC检测，原料消失，加适量水溶解，用二 氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率 47% 〇
[0016] (E)-1-苯基-2-(2,3-二氢苯并呋喃)丙烯酸苯脂
[0017] White solid.M.p.:149-15(TC.1H 匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):8.11(s，lH)， 7.46-7.40(m，5H)，7.34-7.30(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，7.09(t，J=8.0Hz，lH),7.01-6.99 (m,2H),6.84-6.76(m,2H),5.93-5.88(m,lH),3.72-3.66(m,lH),3.52-3.45(m,lH)；13C 匪R(100MHz，CDC13)S(ppm):164.66，159.61，150.58，144.23，134.12，131.11，129.38, 129.34,129.29,128.66,127.94,127.06,125.68,124.60,121.44,120.42,109.12,77.64， 35.85.IR(neat):3019,1215,756,669cm-l.MS(70eV,El)m/z=342.HRMS(EI):m/z calcd for C23H1803(M+):342.1256.Found,342.1259〇
[0018] 实施例2
[0019] 在20mL干燥的反应管中，将Pd(dppe)Cl2(0.025mmol)，NaHC〇3(lmmol)，四丁基氯化 铵(0.5mmol)，邻碘苯?K〇.5mmol)，苯基苄基醚(0.5mmol)溶于2mL干燥的二甲基甲酰胺中， 一次性注入反应管中，90°C反应8小时，磁力搅拌，TLC检测，原料消失，加适量水溶解，用二 氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率 69% 〇
[0020] (E)-1-(2-甲苯基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃)丙烯酸正丁脂
[0021] White solid.M.p.:75-761:.? Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.96(s，lH)，7.43-7.34(m，5H),7.26-7.22(m，3H),7.12-7.08(m，4H),6.85-6.81(m，lH),6.74-6.72(m，lH)， 5.81(t,J = 9.2Hz,lH),5.16(q,J = 12.4Hz,2H) ,3.57-3.51(m,lH) ,3.40-3.34(m,lH)；13C 匪R(100MHz，CDCl3)S(ppm):166.45，156.13，139.39，139.07，138.86，132.88，129.23， 128.48,127.95,127.11,122.66,113.69,87.05,79.48,60.61,15.67,14.18.IR(neat): 3019,1707,1477,1215,756,669cm _1.MS(70eV,El)m/z = 356.HRMS(EI):m/z calcd for C24H2q〇3(M+) :356.1412.Found,356.1412。
[0022] 实施例3
[0023] 在20mL干燥的反应管中，将Pd(dppe)Cl2(0.025mmol)，NaHC〇3(lmmol)，四丁基氯化 铵(0.5mmol)，邻碘苯?K〇.5mmol)，苯基苄基醚(0.5mmol)溶于2mL干燥的二甲基甲酰胺中， 一次性注入反应管中，90°C反应8小时，磁力搅拌，TLC检测，原料消失，加适量水溶解，用二 氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率 25% 〇
[0024] (E)-l_(3-甲苯基)-2-(2,3_二氢苯并呋喃)丙烯腈
[0025] White solid.M.p.:93-941:.? 匪R(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.79-7.77(m，2H)， 7·43-7·42(m，3H)，7·28-7·15(m，3H)，6·93-6·87(m，2H)，5·41(t，J=8.4Hz，lH),3.60-3.53 (m，lH),3.41-3.37(m，1Η); 13C 匪R(100MHz，CDC13)δ(ppm):158.76,144.19,132.73， 130.89,129.22,128.96,128.51,125.32,125.05,121.46,116.63,111.31,109.64,82.54， 35.67. IR(neat) :3019,1478,1215,758,690,669cm_1.MS(70eV,EI)m/z = 247.HRMS(EI):m/z calcd for Ci7Hi3N0(M+):247.0997.Found,247.1001〇
[0026] 实施例4
[0027]在20mL干燥的反应管中，将Pd(dppe)Cl2(0.025mmol)，NaHC〇3(lmmol)，四丁基氯化 铵(0.5mmol)，邻碘苯?K〇.5mmol)，苯基苄基醚(0.5mmol)溶于2mL干燥的二甲基甲酰胺中， 一次性注入反应管中，90°C反应8小时，磁力搅拌，TLC检测，原料消失，加适量水溶解，用二 氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率 79% 〇
[0028] (E)-1-苯基-2-(2，3-二氢-5-甲基苯并呋喃)丙烯酸乙脂
[0029] White solid.M.p. :10^1021:.? NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.87(s，lH)，7.42-7.34(m，5H)，6.