（例如，头 孢唑啉钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、头孢 呋辛酯、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、噻吩头孢菌素钠、一水合盐酸头孢 氨苄、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨 苄、头孢拉定、头孢呋辛钠等）、青霉素类（例如，氨比西林、阿莫西林、苄星青霉素G、环青 霉素、氨苄青霉素钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯 唑西林钠、替卡西林钠、阿洛西林钠、卡丹青霉素钠、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、甲氧西 林钠、萘夫西林钠等）、红霉素类（例如，琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、 硬脂酸红霉素、红霉素琥珀酸乙酯等）、四环素类（例如，盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸 米诺环素、GM-CSF、麻黄碱、伪麻黄碱）、氯化铵、雄激素类（例如，达那唑、环戊丙酸睾酮、氟 甲睾酮、乙基睾酮、庚酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮）、雌激素类（例如，雌二 醇、哌嗪雌酮硫酯、结合雌激素）、孕激素类（例如，乙酸甲氧基孕酮、醋酸炔诺酮）、左甲状 腺素钠、人胰岛素、纯化牛胰岛素、纯化猪胰岛素、优降糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲糖宁、甲 磺吖庚脲、罗格列酮、匹格列酮、曲格列酮、降固醇酸、右旋甲状腺素钠、丙丁酚、洛伐他汀、 罗苏伐他汀、烟酸、脱氧核糖核酸酶、褐藻酸酶、过氧化物歧化酶、脂肪分解酵素、降血钙素、 a-1-抗胰蛋白酶、干扰素类、适于通过吸入进行递送的对任何蛋白质进行编码的正义核酸 或反义核酸、促红细胞生成素、法莫替丁、甲氰咪胍、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、艾美拉唑、兰 索拉唑、盐酸氯苯甲嗪、大麻隆、普鲁氯嗪、乘晕宁、盐酸异丙嗪、硫乙哌丙嗪、东莨菪碱、昔 多芬、伐地那非、西洛司特、咪喹莫特或瑞喹莫德。在适当情况下，可以可供选择的盐形式递 送这些药物。
[0108] 赋形剂可包括例如表面活性剂、共溶剂助悬助剂、和/或颗粒增量剂。
[0109] 合适的表面活性剂包括在EP372777、GB837465和GB994734中公开的那些，每 一者均以引用方式并入本文。斯潘85、油酸和/或卵磷脂通常用于药用气溶胶制剂。用于 药用气溶胶制剂的其他合适的表面活性剂包括HFA可溶氟碳化合物，诸如在WO91/11173、 GB2263064中提及的那些，每一者均以引用方式并入本文；以及聚环氧乙烷；聚氧乙烯-氧 丙稀嵌段共聚物，诸如SynperonicPE系列的成员（禾大国际公司（CrodaInternational pic));聚氧丙稀；聚氧乙稀-聚氧丙稀-乙二胺共聚物，诸如SynperonicT系列的成员； 蓖麻油乙氧基化物，诸如AlakasurfC0-40;乙酰化单甘酯（例如得自法尔马国际公司 (FarmaInternational)的Myvacet9-40或9-45);聚乙稀吡略烧酮；聚乙酸乙稀醋；聚乙 烯醇；丙烯酸的聚合物；甲基丙烯酸及其共聚物；聚氧乙烯三油酸甘油酯（TagatTO);聚氧 乙稀单油酸甘油醋（得自德固赛公司（Degussa)的TagatO或Tagat02);二元醇-二元酸， 诸如在WO94/21228中公开的那些，其以引用方式并入本文；低聚乳酸及其衍生物，诸如 在TO94/21229中公开的那些，以引用方式并入本文；官能化PEG，诸如在WO2003/059317 中公开的那些，以引用方式并入本文；酰胺-酯赋形剂，诸如在WO2003/059331中公开的 那些，以引用方式并入本文；丙氧基化PEG(得自索尔维公司（Solvay)的Antarox31R1); 聚氧乙烯甘油酯，诸如在US5536444中公开的那些，以引用方式并入本文；保护胶体，诸 如在W095/15151中公开的那些，以引用方式并入本文；甘油三酯；辛酸二甘油琥珀酸酯 (例如，得自康迪亚化学有限责任公司（CondeaChemieGmbH)的Miglyol829);维生素 E醋酸酯；生育酚（维生素E);聚乙二醇化聚甘油酯（例如，得自法国热讷维耶盖特弗塞 (Gattefosse，Gennevilliers，France)的LabrafacHydroWL1219);聚丙二醇；聚乙二醇， 例如PEG300 ;氨基酸或其衍生物，诸如在US6136294中公开的那些，其以引用的方式并入本 文；以及化学家族与上述物质相同，但烷基或聚烷氧基基团的链长不同的其他表面活性剂。
[0110] 合适的共溶剂可包括乙醇、丙醇、异丙醇以及其他醇类、甘油、聚乙二醇400、丙二 醇、癸醇、山梨醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、糖原质、双丙二醇、中链脂肪酸的丙二醇二 酯（例如，Miglyol840)、中链脂肪酸的甘油三酯（例如，Miglyol810,812)、全氟环丁烷、 全氟戊烷、全氟二甲基环丁烷、薄荷醇、桉树油、丙二醇单月桂酸酯（Lauroglycol)、二乙二 醇单乙酯（Transcutol)、肉豆蔻酸异丙酯、液体形式的饱和烃和精油。乙醇常用于药用气溶 胶制剂。
[0111] 合适的助悬剂可包括乳糖；葡萄糖；蔗糖；D+海藻糖；以及其各种水合物、异头 物和/或对映体；其他糖类，诸如D-半乳糖、麦芽糖、D+五水棉子糖、糖精钠、多糖（诸如 淀粉）；改性的纤维素；糊精；葡聚糖类；DL-丙氨酸；其他氨基酸或其衍生物，诸如在US 6136294中公开的那些，其以引用的方式并入本文；抗坏血酸；硫酸钠；十六烷基吡啶鑰氯 化物或溴化物；其他盐类，例如氯化钠；碳酸钙、酒石酸钠；乳酸钙；或其他有机化合物，例 如脲或丙碘酮。
【主权项】
1. 一种用于从气溶胶容器分配计量容积的气溶胶制剂的定量分配阀，所述阀包括： 第一阀体，所述第一阀体部分地限定计量腔室； 阀杆，所述阀杆轴向穿过所述计量腔室，可相对于所述腔室在非分配位置和分配位置 之间移动，并且从其分配位置朝其非分配位置通过顺应性偏置构件偏置；以及 第二阀体，所述第二阀体至少部分地限定预计量区域； 其中所述偏置构件具有接合所述阀杆的至少一个部分，从而向其施加偏置，以及锚固 到所述第二阀体的至少一个其他部分；其中在使用时，所述阀杆克服所述偏置从其非分配 位置轴向移动至其分配位置，并且在释放时，所述阀杆在所述偏置作用下从其分配位置移 动回其非分配位置；并且其中所述偏置构件和第二阀体在单个部件中一体地提供。
2. 根据权利要求1所述的阀，其中所述阀被构造和布置为使得在使用时，当所述阀杆 处于其非分配位置时，所述预计量区域与所述气溶胶容器的内容物连续地或瞬时地连通， 并且所述计量腔室与所述预计量区域至少瞬时地连通以允许物质从所述气溶胶容器传送 到所述计量腔室，并且当所述阀杆处于其分配位置时，所述预计量区域与所述计量腔室隔 离，并且在所述计量腔室与所述阀和气溶胶容器组件的外部之间提供连通路径，所述路径 连续地或瞬时地打开以允许物质从所述计量腔室传送到所述阀和气溶胶容器组件的外部，
3. 根据权利要求1或2所述的阀，其中所述阀被构造和布置为使得在使用时，所述阀杆 朝所述气溶胶容器从其非分配位置轴向向内地移动至其分配位置，并且在释放时，在所述 偏置作用下从其分配位置向外地移动至其非分配位置。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述顺应性偏置构件为弹簧构件，具体 地为压缩或拉伸弹簧构件。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述阀杆与所述偏置构件和第二阀体一 起在所述部件中一体地提供。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述部件包含聚合物材料，具体地为选 自以下的聚合物材料：缩醛（聚甲醛）聚合物、聚醚酰亚胺、液晶聚合物、聚醚醚酮、以及它 们的混合物和复合物。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述部件被模塑，具体地通过一次注塑 成型或两次或更多次注塑成型来模塑。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述部件包含聚合物材料和金属，并且 其中所述顺应性偏置构件至少部分地由金属，具体地不锈钢构成。
9. 根据权利要求8所述的阀，其中所述部件通过将插入成型与含聚合物材料的一次注 塑或两次或更多次注塑成型结合来模塑。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述第一阀体具有供阀杆穿过的两个 开口端，其中相对于附连的气溶胶容器，所述第一开口端朝所述容器的内部定位，并且所述 第二开口端远离所述容器的内部。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述阀还包括内密封件和外密封件，具 体地相对于附连的容器，其中所述外密封件位于所述第一阀体远离所述容器的内部的所述 开口端处或其附近，并且其中所述内密封件位于所述第一阀体朝所述容器的内部的所述开 口端处或其附近。
12. 根据权利要求11所述的阀，其中所述阀杆包括分配通道，所述阀杆可相对于所述 密封件移动，使得 在所述阀杆的非分配位置中，所述分配通道与所述计量腔室隔离，并且在所述气溶胶 容器和所述计量腔室之间提供连通路径，所述路径连续地或瞬时地打开以允许物质从所述 气溶胶容器传送到所述计量腔室，并且 在所述阀杆的分配位置中，所述气溶胶容器和所述计量腔室之间的所述连通路径关 闭，并且所述分配通道连续地或瞬时地与所述计量腔室连通，以允许物质通过所述分配通 道从所述计量腔室分配。
13. 根据权利要求11或12所述的阀，其中所述部件为第一部件，并且其中所述第一阀 体和所述内密封件，或所述第一阀体和所述外密封件，或所述第一阀体和两个密封件在单 个第二部件中一体地提供。
14. 根据权利要求11或12所述的阀，其中所述部件为第一部件，其中所述内密封件作 为所述第一部件的一体式构件提供，并且其中所述第一阀体和外密封件被单独地提供，或 在单个第二部件中一体地提供。
15. 根据权利要求13或14所述的阀，其中所述第二部件包含聚合物材料，具体地为热 塑性弹性体（TPE)材料和/或热塑性硫化橡胶（TPV)材料。
16. 根据权利要求15所述的阀，其中所述第二部件由选自以下的聚合物材料构成：对 苯二甲酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸乙二醇酯醚的共聚物，橡胶粒子的聚烯烃动态硫化橡 胶、EPDM、氯丁橡胶、丁腈橡胶、丁基或氯丁基橡胶，以及它们的混合物和复合物。
17. 根据权利要求13至16中任一项所述的阀，其中所述第二部件被模塑，具体地通过 一次注塑成型或两次或更多次注塑成型来模塑。
18. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述阀还包括套圈。
19. 根据权利要求18所述的阀，其中所述套圈作为独立部件提供。
20. 根据从属于权利要求13至17中任一项的权利要求18所述的阀，其中所述套圈作 为所述第二部件的一体式部分提供。
21. 根据权利要求18至20中任一项所述的阀，其中所述套圈被形成为使得其一部分限 定壁龛式空间，并且所述第一阀体的至少一部分位于所述壁龛式空间内，使得所述第一阀 体的外壁的至少一部分与限定所述壁龛式空间的所述套圈的所述部分的内壁相邻。
22. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述阀还包括垫圈密封件。
23. 根据权利要求22所述的阀，其中所述垫圈密封件作为独立部件或作为所述第一部 件的一体式部分提供。
24. 根据从属于权利要求13至21中任一项的权利要求22所述的阀，其中所述垫圈密 封件作为所述第二部件的一体式部分提供。
25. 根据从属于权利要求18至21中任一项的权利要求22所述的阀，其中所述垫圈密 封件作为所述套圈的一体式部分提供。
26. 根据前述权利要求中任一项所述的阀，其中所述顺应性偏置构件部分地位于所述 预计量区域内或完全位于所述预计量区域内。
27. -种罐，包括气溶胶容器和根据前述权利要求中任一项所述的阀。
28. 根据权利要求27所述的罐，其中所述罐包含气溶胶制剂，具体地为药用气溶胶制 剂、更具体地为加压药用气溶胶制剂、最具体地为在液化推进剂中包含药物或药物组合的 加压气溶胶制剂，所述液体推进剂具体地为液化HFA 134a和/或HFA 227。
29. -种药用递送装置，包括根据权利要求1至26中任一项所述的阀或根据权利要求 27或28所述的罐。
30. 根据权利要求29所述的装置，其中所述装置为吸入装置，具体地为加压药用吸入 装置。
【专利摘要】本发明涉及定量分配阀，所述定量分配阀用于从气溶胶容器分配计量容积的气溶胶制剂。本文所述的阀具体地适于与用于药物口服递送的定量吸入器一起使用。通过将所述顺应性偏置构件和所述第二阀体结合成一体式单个部件，可以提供期望的定量分配阀以用于吸入装置或用于提供针对性地用于吸入装置的罐。
【IPC分类】A61M15-00
【公开号】CN104755122
【申请号】CN201380031072
【发明人】亚当·J·斯图亚特, 彼得·D·霍德森, 史蒂芬·J·豪吉尔, 马修·A·奥克莉, 大卫·J·格林利夫
【申请人】3M创新有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年6月13日
【公告号】EP2861285A1, US20150136122, WO2013188609A1