法的一些实施方案中，该化合物具有式I或式II的结构。
[0139] 在本发明的又一个方面，提供了一种制备组合物的方法。该方法包括提供有效缓 和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍相关的症状的化合物，以及形成本 文所公开的各个实施方案的组合物。该化合物与本文所公开的各个实施方案中的一样。
[0140] 在本发明的又一个方面，提供了一种治疗、预防或改善病症的方法。该方法包括向 受试者施用根据本文所公开的各个实施方案的化合物或组合物。
[0141] 如本文所用，术语"药理学上可接受的盐"不受具体限制，只要它能用于药物即可。 本发明化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱诸如钠、钾、镁、钙和铝形成的盐； 其与有机碱诸如甲胺、乙胺和乙醇胺形成的盐；其与碱性氨基酸诸如赖氨酸和鸟氨酸形成 的盐；以及铵盐。该盐可以是酸加成盐，其具体示例是与下面这些酸形成的酸加成盐：无 机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸诸 如天冬氨酸和谷氨酸。
[0142] 如本文所用，术语"前药"应指药的前体（先驱体）。前药在变为活性药剂前必须 通过代谢过程进行化学转化。
[0143] 如本文所用，术语"缓和"或"改善"应指例如降低细胞杀伤、降低遗传不稳定性、 增加 DNA修复、恢复干细胞中的增殖调控、恢复骨髓中的细胞活力、增加红细胞祖细胞的数 量以及增加红血球的产生，与对照相比达到5 %或更高、10 %或更高、25 %或更高、50 %或更 高、75%或更高、100%或更高、200%或更高、500%或更高或1000%或更高的百分比。
[0144] 如本文所用，术语〃Yell〃、〃Ye100 1〃和〃Radl〃可以互换使用。
[0145] 如本文所用，术语〃Ye100 2〃、〃Ye100 2〃和〃Rad2〃可以互换使用。
[0146] 谷本系数已广泛用于具有相似物理、化学和药理学性质的化合物的设计和制备 令页域（参见 Ajay Kumar 等，Computational Approach to Investigate Similarity in Natural Products Using Tanimoto Coefficient and Euclidean Distance, The MP Journal of Information Technology,第 6 卷，第 1 期，第 16-23 页，2010 年 3 月；Gen Kawamura, Shigeto Seno, Yoichi Takenaka和Hideo Matsuda:〃A Combination Method of the Tanimoto Coefficient and Proximity Measure of Random Forest for Compound Activity Prediction", IPSJ Digital Courier,第 4 卷，第 238-249 页·（2008)) 〇
[0147] MM
[0148] 本文所公开的组合物可配制成各种制剂。该组合物可配制成用于辐射防护化合物 的全身或局部递送。例如，此类制剂包括例如用于各种施用模式的液体、固体或半固体制 剂，所述各种施用模式例如为经口施用、皮下注射、静脉内注射、局部施用或植入。
[0149] 该组合物可形成适于所需施用模式的制剂。在一些实施方案中，该组合物可包含 药学上可接受的载体。在根据本发明的组合物中本文所公开的化合物的含量范围可以是但 不限于优选0.001至20重量％，更优选0.01至15重量％，最优选0.05至10重量％。
[0150] 制剂可制备成适于不同的施用途径，例如，用于静脉内施用的液体，经由施加于患 病部位的表面的局部施用，或经粘膜施加于鼻腔、口、眼、直肠、阴道或支气管肺；可溶于口 中或通过支气管肺吸入的固体剂型；可施加于鼻、口、眼、直肠或阴道的腔体表面的半固体。
[0151] 本文所公开的组合物中采用的载体的实例可包括任何所需的载体，该载体通常包 含在药物、纤维、聚合物材料等当中。关于药物组合物，此类所需载体的示例是赋形剂、着色 物质、口味或气味矫正剂、粘合剂、崩解剂、包衣材料、稳定剂、pH调节剂、包糖衣材料、乳化 剂、分散剂和增溶剂。特别是对于外部皮肤制剂，说明性实例可包括烃（诸如液体石蜡和凡 士林）、酯（诸如鲸蜡和蜂蜡）、甘油三酯（诸如橄榄油和牛油）、高级醇（诸如蜡鲸醇和油 醇）、脂肪酸（诸如硬脂酸和油酸）、多元醇（诸如丙二醇和甘油）、非离子表面活性剂、阴离 子表面活性剂、阳离子表面活性剂和增稠剂。对于包装和塑料，说明性实例可包括增塑剂、 交联剂、着色物质、抗氧化剂和紫外光吸收剂。
[0152] 在一些实施方案中，本发明所公开的组合物的水性制剂或配方可包含缓冲剂、表 面活性剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、稳定剂（包括抗氧化剂）、着色剂和其它用于施用到口 腔中的制剂的添加剂。
[0153] 在一些实施方案中，液体组合物优选地应具有2至10,优选地3. 5至9,最优选地 4至8范围内的pH值。pH值小于4的制剂将可能引起刺痛感。另外，pH更高的制剂在使 用时通常令人不悦。活性剂不一定要在溶液中才有效。该活性剂可以作为悬浮液完全或部 分地存在于水性溶液中，所述水性溶液用作载体以提供液体组合物。根据需要缓冲该制剂 以提供适当的pH。
[0154] 适当的缓冲体系包括柠檬酸-柠檬酸盐、乙酸-乙酸盐和苯甲酸-苯甲酸盐体系。 然而，用于制备医药组合物的任何缓冲体系都将是合适的。虽然通常使用的载剂主要是水， 但是其它载剂也可存在，诸如醇、二醇（实例为聚乙二醇或聚丙二醇）、甘油等，其可用于溶 解活性剂。表面活性剂可包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和阳 离子表面活性剂，它们在本领域已知是漱口水的适当成分。
[0155] 液体制剂可包含另外的组分以改善产品的有效性。例如，可添加组分来提高粘度， 以提供口腔表面上改善的保持力。合适的提高粘度的试剂包括羧烷基、羟烷基和羟烷基烷 基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、藻酸盐、果胶、瓜耳胶、聚乙烯吡咯烷酮和结冷胶。结冷胶是优 选的，因为可制备包含一定结冷胶的水性溶液，使得它们在与电解质接触时将会经历粘度 的提尚。
[0156] 本文所公开的组合物的制剂的一些实例包括，例如，诸如片剂、胶囊、颗粒、丸剂、 锭剂、粉剂或栓剂的固体制剂，或诸如糖浆、酏剂、悬浮液或注射剂的液体制剂，以及气雾 剂、滴眼液、软膏、眼药膏、乳剂、乳膏剂、搽剂或洗剂。可根据常用于药物制剂领域的常规方 法制备这些制剂。
[0157] 在一些实施方案中，可使用常用于药物制剂领域的各种添加剂。此类添加剂包括， 例如，诸如乳糖或葡萄糖的糖，诸如玉米、小麦或稻米的淀粉，诸如大豆油、花生油或芝麻油 的植物油，诸如硬脂酸的脂肪酸，诸如硅酸镁铝或无水磷酸钙的无机盐，诸如聚乙烯吡咯烷 酮或聚亚烷基二醇的合成聚合物，诸如硬脂酸钙或硬脂酸镁的脂肪酸，诸如硬脂醇或苯甲 醇的醇，诸如甲基纤维素、羧基甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的合成纤维素 衍生物，或诸如水、明胶、滑石和阿拉伯胶的其它物质。
[0158] 另外，对于液体制剂，其可以是这样的形式：使用时将其溶于或悬浮于水或其它合 适的介质中。尤其当通过例如肌内注射、静脉内注射或皮下注射而施用时，适于这种注射的 介质可以是，例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水性溶液（用于肌内注射）、生理盐水、水性 葡萄糖溶液、乙醇、用于静脉内注射的液体（例如柠檬酸和柠檬酸钠水性溶液）或电解质溶 液（用于静脉内滴注和静脉内注射）或其混合溶液。另外，可添加缓冲剂或防腐剂。
[0159] 在一些实施方案中，为了递送到细胞中，本文所公开的组合物可配制成脂质体制 剂（例如脂质体悬浮液或颗粒）。脂质体悬浮液（包括通过抗病毒抗原的单克隆抗体靶 向感染细胞的脂质体）还优选作为药学上可接受的载体。化合物封装或结合到脂质体 中的方法由 Cozzani, I. ；Jori, G. ；Bertoloni, G. ；Milanesi, C. ；Sicuro, T. Chem. Biol. Interact. 53, 131-143 (1985)和 Joni,G. ；Tornio, L. ；Reddi, E. ；Rossi, E. Br. S. Cancer 48, 307-309 (1983)进行了描述。这些也可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美 国专利号4, 522, 811中所述（该专利以引用方式整体并入本文）。例如，脂质体制剂可通过 以下方式制备：将合适的脂质（诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰 磷脂酰胆碱和胆固醇）溶解在无机溶剂中，然后蒸发溶剂，从而在容器的表面上留下干燥 的脂质膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。接着用手涡旋容器使脂质材料脱离容 器侧壁并将脂质聚集体分散，从而形成脂质体悬浮液。
[0160] 在脂质体内封装化合物并革巴向身体区域的其它方法由Sicuro，T. ;Scarcelli，V.; Vigna，M.F. ;Cozzani，I. Med. Biol. Environ. 15 (1),67-70 (1987)和 Jori，G. ;Reddi，E.; Cozzani, Tornio, L. Br. J. Cancer, 53 (5)，615-21 (1986)进行了描述。
[0161] 对于上述固体制剂，这些制剂通常可包含0.001至100重量％，优选0.005至100 重量％的活性成分，对于其它制剂，可包含〇. 05至10重量％，优选1至5重量％的活性成 分。
[0162] 本文所公开的组合物的特别优选的剂量根据所用的化合物的类型、共混的组合物 的类型、性别、年龄、体重、疾病程度和患者待治疗的特定部位而不同，但对于经口施用通常 为每成人每天〇. 1至150mg/kg，对于胃肠外施用为每成人每天0. 01至150mg/kg。施用的 次数根据施用方法和症状而不同，但优选每天施用一至五次。
[0163] 如本文所用，术语"配方"和"制剂"可以互换使用。
[0164] 其它治疗剂
[0165] 在一些实施方案中，本发明所公开的化合物可与一种或多种其它治疗剂组合以提 供组合治疗。可与本文所公开的化合物组合的此类其它治疗剂包括但不限于氨磷汀、自由 基清除剂、生长因子、免疫调节剂、抗细胞调亡剂、捕获剂等等，诸如Tempol、CBL502、四环素 和类似物。
[0166] 在一些实施方案中，本文所公开的化合物可与NAC(N_乙酰半胱氨酸）或维生素 C 和Ε、α -硫辛酸、辅酶Ql〇、N-乙酰半胱氨酸（NAC)和1-硒蛋氨酸（SEM)的混合物一起使 用。
[0167] 伸用方法
[0168] 本文所公开的化合物或组合物可用于治疗、缓和或改善与DNA修复缺陷障碍相关 的各种病症。例如，本文所公开的化合物或组合物可用于缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障 碍。
[0169] 本发明的使用方法通常包括向受试者（例如人类）施用本文所公开的化合物或组 合物。该施用可以是局部施用或全身施用，该施用可通过例如经口施用、皮下注射、静脉内 注射、局部施用或植入实现。
[0170] 与DNA修复缺陷障碍相关的病症的实例包括但不限于共济失调毛细血管扩张 (Α-Τ)、着色性干皮病（ΧΡ)、范可尼贫血（FA)、李-佛美尼综合征、奈梅亨断裂综合征（NBS)、 Α-Τ样障碍（ATLD)、沃纳综合征、布卢姆综合征、罗