帕金森痴呆综合症，ParkinsonismDementiaComplex,PDC)。还有一些 人，仅被观察到有痴呆。从神经病理学上看，所有临床疾病形式都导致在皮层和脊髓中 发现的一种特有的特征：神经原纤维缠结。由于该疾病的某些方面类似于肌萎缩性侧索 硬化症（ALS)、帕金森氏症（Parkinson'Sdisease,PD)和阿兹海默氏症（Alzheimer'S disease,AD)，运种疾病被称为西太平洋ALS症或关岛肌萎缩性侧索硬化-帕金森痴呆综合 症（amyotrophiclateralsclerosis-Parkinsonismdementiacomplex,ALS-PDC)，也被称 为lytico-bodig。
[0094] 少年ALS症是一种青少年运动神经元疾病，它与ALS症在临床上没有区别。发病 年龄是在12至16岁之间，且发生在25岁W下。
[0095] 在平山病中，存在一只手臂的与反射增加有关的局部萎缩，表明出现了上和下运 动神经元损害。然而，平山病设及到在颈椎与烦骨之间的接合问题，在该处对颈部脊髓施加 有压力。为检测平山病，颈部的MRI需在不同的姿势下进行，包括颈部屈伸。
[0096] 与ALS症系列疾病相关的其他综合症状包括进行性延髓麻搏（progressive bu化arpalsy,PBP)、进行性肌肉萎缩（progressivemus州Iaratro地y,PMA)、原发性侧 索硬化（primarylateralsclerosis,PLS)、W及设及到多系统的ALS。本发明提供了 一种用于治疗与ALS症系列疾病有关的综合症状的方法，所述综合症状例如是指进行性 延髓麻搏（progressivebu化arpalsy,PBP)、进行性肌肉萎缩（progressivemus州Iar atro地y,PMA)、原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis,化巧或设及到多系统的 ALS。
[0097] 进行性延髓麻搏（IW)是一种运动神经元疾病，其中供给延髓肌的神经受到了攻 击。PBP的特点是，在大脑皮层、脊髓、脑干和锥体束中的运动神经元发生了变性。进行性延 髓麻搏症状可包括进行性巧嚼困难、说话困难和吞咽困难。患者也可表现出呕反射减弱、飄 运动减弱、肌束颤动、W及面部肌肉和舌头的运动减弱。在PBP的严重病例中，患者可能无 法伸出自己的舌头或在其嘴里操纵食物。
[0098] 进行性肌肉萎缩症（progressivemus州Iaratro地y，PMA，也被称为杜氏-阿伦 肌肉萎缩症或杜氏-阿伦病），是一种影响到下运动神经元的运动神经元疾病。PMA的症状 包括萎缩、肌束颤动和肌无力。一些患者的症状限于臂部或腿部。
[0099] 原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis,化巧症是一种神经肌肉疾病，特 点是随意肌中的进行性肌无力。PLS症影响上运动神经元。其症状包括腿部难W平衡，且无 力和僵硬。其他通常的症状是疫李（由于肌肉伸展而导致的不自主的肌肉收缩）。在疾病 的较晚阶段也可能出现呼吸困难，造成患者发生呼吸衰竭。反射亢进是在表现有己宾斯基 氏体征的患者身上见到的化S的另一特征。一些人表现为情绪不稳和尿急，且患有PLS症 的人有时会发生由神经屯、理测试一特别是在执行功能指标上一可检测到的轻度认知变化。
[0100] 在一些实施方式中，施用组合物W缓解症状或治疗ALS症的益处可通过 W下测试来评估：ALSFRS-R得分降低率的降低，徒手肌力测试（ManualMuscle Testing,MMT)得分，慢速肺活量（VitalCapacity,VC)百分比预测值，生活的ALS-特 定品质（ALS-Specific如alityofLife,ALSSQoL)得分，W及EuroQol-S外形尺寸 巧口1'〇9〇^抓;[1]16]13；[0]13,EQ-5D)健康结果量表得分。用于评估的其他合适的测试包括 Zarit负担面试狂aritBurdenInterview,ZBI)得分增加率的降低。用于评估的另一合 适的测试是利用电阻抗肌动描记法作为生物标志（Rutkoveetal.,Amyotro地Lateral Scler. 2012S巧；13 (5): 439-4)。在一些实施方式中，相比于患有ALS症而未施用S-氧締 洛尔的个体，ALSFRS-R得分的降低率或由ALSFRS-R得分测量的症状降低了至少15 %。 0受体阻滞剂
[0101] 本文描述的方法包括施用含有0受体阻滞剂的组合物。用来治疗高血压的0受 体阻滞剂可用于防止肌萎缩性侧索硬化症的发病、W及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症。例 如，对患有ALS症的个体使用0受体阻滞剂已显示出，相比于那些未施用0受体阻滞剂的 ALS症个体，该个体已延长了生存期。使用0受体阻滞剂的其他益处包括保留瘦体重和预 防体重减轻。运些效果表明，0受体阻滞剂可用于治疗ALS症、延缓ALS症的发展、缓解ALS 症的症状、W及提局ALS症患者的生活品质。
[0102] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂具有内在拟交感活性（intrinsic sympathomimeticactivity,ISA)。在一些实施方式中，0受体阻滞剂不具有内在拟交感 活性（ISA)。内在拟交感活性用于指那些可在给定的0受体条件下同时显示出激动作用和 括抗作用的P受体阻滞剂，它取决于药剂（P受体阻滞剂）的浓度和括抗剂的浓度。
[0103] 在其中的0受体阻滞剂包含一个手性中屯、的一些实施方式中，0受体阻滞剂是 对映体富集的S-对映体或其药学上可接受的盐。
[0104] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛 尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、 喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛 尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔与普罗帕酬。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂是氧締洛尔。氧締洛尔是一种具有一定的内在拟交感活性的非选择性P受体阻滞剂。
[0105] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂也具有部分的5-HT1A激动活性。5-HT1A受体 是一种结合了内源性神经递质血清素（5-径色胺，5-HT)的5-HT受体亚型。氧締洛尔是一 种部分的5-HT1A激动剂。 0受体阻滞剂的S-对映体富集组合物
[0106] 本文描述的方法包括施用0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集 组合物（例如，包含对映体过量至少约99%的0受体阻滞剂）。本发明也提供了运类对本 文公开的方法有用的组合物。
[0107] 当一化合物具有手性中屯、时，该化合物可WW光学活性的形式存在。光学活性化 合物具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示 分子围绕其手性中屯、（多个）的绝对构型。前缀"d"和"1"或（+)和（-)用于指示由化合 物发生的平面偏振光旋转的符号，且（-)或1表示化合物是"左旋的"，而（+)或d表示化合 物是"右旋的"。在用于绝对立体化学和用于对映体旋转的命名法之间不存在相关性。对于 一给定的化学结构，运些被称为"立体异构体"的化合物除了互为镜像W外，是相同的。特 定的立体异构物也可被称为"对映体"，且运类异构体的混合物通常被称为"对映体"或"外 消旋"混合物。当化合物具有一个手性中屯、时，有两种对映体：S-对映体和R-对映体。
[0108] 本文描述的组合物是对于S-对映体而言对映体富集的。例如，在一些实施方式 中，组合物包含对映体过量至少约1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95% 的 0 受体阻滞剂的S-对映 体。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约90%、91 %、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%、99%或99.9%的0受体阻滞剂的5-对映体。在一些实施方式中，组合 物包含对映体过量至少约9〇%、95%、98%、99%或1〇〇%直至纯度可检测极限的0受体阻 滞剂的S-对映体。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量约1-4%、5-9%、10-11%、 20-29 %、30-39 %、40-49 %、50-59 %、60-69 %、70-79 %、80-89 %、90-99 或 100 % 的 0 受体 阻滞剂的S-对映体。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约99%或100%的0 受体阻滞剂的S-对映体（即纯的0受体阻滞剂的S-对映体）。在一些实施方式中，组合物 包含对映体过量至少为 99. 1%、99. 2%、99. 3%、99. 4%、99. 5%、99. 6%、99. 7%、99. 8%、 99. 9%或100%的0受体阻滞剂的S-对映体（即纯的0受体阻滞剂的S-对映体）。用 于生产0受体阻滞剂的对映体富集组合物的方法在本领域中已知。
[0109] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛 尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、 喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛 尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔和普罗帕酬或其药学上可接受的盐。
[0110] 在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。氧締洛尔 是^巧-(締丙氧基）苯氧基]-3-(异丙氨基）丙-2-醇。氧締洛尔的结构如下所示。
[0111] 氧締洛尔是一种具有一个手性中屯、的化合物。作为一种外消旋混合物，存在 (时-(+)-氧締洛尔与（S)-(-)-氧締洛尔的混合物。使用诸如HPLC之类的分析方法可分 离和定量在混合物中的（时-(+)-氧締洛尔和（s)-(-)-氧締洛尔。（时-(+)-氧締洛尔和 (巧--氧締洛尔的结构如下所示。
[0112] 本文描述的组合物是对于S-氧締洛尔而言对映体富集的。例如，在一些实施方 式中，该组合物包含对映体过量至少约1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95% 的S-氧締洛尔。在一些实 施方式中，该组合物包含对映体过量至少约90 %、91 %、92 %、93 %、94%、95 %、96 %、97 %、 98%、99%或99. 9%的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约 90%、95%、98%、99%或100%直至纯度可检测极限的5-氧締洛尔。在一些实施方式中， 该组合物包含对映体过量约 1-4 %、5-9 %、10-11 %、20-29 %、30-39 %、40-49 %、50-59 %、 60-69 %、70-79 %、80-89 %、90-99 %或100 %的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，该组合物 包含对映体过量至少约99%或100%的S-氧締洛尔（即纯的S-氧締洛尔）。在一些实施 方式中，该组合物包含对映体过量至少为99. 1 %、99. 2 %、99. 3 %、99. 4%、99. 5 %、99. 6 %、 99. 7%、99. 8%、99. 9%或100%的S-氧締洛尔（即纯的S-氧締洛尔）。用于生产氧締洛 尔的对映体富集组合物的方法在本领域中已知。
[0113] 确立了两条主要的用于获得对映体富集化合物的途径：（1)不对称合成和（2) 外消旋体拆分。（R.A-Sieldon=HieIndustrialSynthesisofOpticallyActive Compounds,inMiklosSimonyi,ProblemsandWondersifChiralMolecules,Akademiai Kiad6,Budapest, 1990,S. 349-386)。由合成得到中高收益和优良的对映体过量，但分辨 率受50%收益率的限制。运两种技术都设及到诸如动态动力学拆分（dynamickinetic resolution,DKR)和膜基萃取之类的技术（AugustianJetal.,ProcessBiochemistry Volume45,Issue10,October2010,Pages1587-1604)。一种方法描述了通过使用由纤维 素S化5-二甲基苯基氨基甲酸醋）（CTPC)涂覆的人造丝带，获得了对映体过量高达68% 的氧締洛尔的对映体富集（YashimaE.etal.,Tetr址e化on:Asymmet;ryVolume6,Issue 8,August1995,Pages1889-1890)。
[0114] 本文在一些实施方式中描述的组合物存在于药物组合物中。运些药物组合物可进 一步包含一种或多种药学上可接受的载体（或赋形剂）。药学上可接受的赋形剂是一种无 毒的且在生物学上适于施用给受试者的物质。运样的赋形剂有利于本文描述的化合物的施 用，且与活性组分相容。药学上可接受的赋形剂的实施例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、 稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂或味觉改良剂。在一些实施方式中，药物 组合物是无菌的。
[0115] 此外，还提供了一种包含本文描述的药物组合物的单位剂型。运些单位剂型可被 存储在单个或多个单位剂量的合适包装中，且可被进一步灭菌和密封。单位剂型例如可W W片剂、胶囊、小瓶W及本文描述的任何其他形式来提供。
[0116] 在一些实施方式中，提供了一种包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物 (例如，诸如单位剂量的药物组合物），其中组合物对于S-氧締洛尔是对映体富集的（例 如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中S-氧締洛尔在所述组合物 (例如，药物组合物）中的量在W下任一范围内：约5mg至约IOmg,约IOmg至约20mg，约 20mg至约 30mg，约 30mg至约 40mg，约 40mg至约 50mg，约 50mg至约 60mg，约 60mg至约 70mg， 约 70mg至约 80mg，约SOmg至约 90mg，约 90mg至约lOOmg，约IOOmg至约llOmg，约IlOmg 至约 120mg，约 120mg至约 130mg，约 130mg至约 140mg，约 140mg至约 150mg，约 150mg至约 160mg。在一些实施方式中，S-氧締洛尔在组合物中的量为约20mg至约160mg，例如约50mg 至约150mg、80mg至约150mg、约90mg至约140mg、约IOOmg至约120mg。在一些实施方式 中，组合物适于口服。
[0117] 在一些实施方式中，组合物W缓释形式提供。例如，氧締洛尔可WW缓释形式 被施用。巧UrJDrugMet油F^harmacokinet. 1998Apr-Jun:23(2) :178-84;Bennett PN,BennettJ,BradbrookI,FrancisJ,JohnVA,RogersH,TurnerP,WarringtonSJ.BrJ ClinPharmacol. 1985:19Suppl2:171S_175S;andWoodsKL,JackDB,KendallMJ,Hals巧 A,O'DonnellML,WarringtonSJ,JohnVA.BrJClinPharmacol. 1985 ；19Suppl 2:177S-184S.)
[0118] 还提供了包含所述组合物的制品、配方，W及本文描述的用于治疗方法的具有合 适包装的单位剂量、施用方法和本文描述的给药方案。本文描述的用于组合物的合适包装 在本领域中已知，且例如包括小瓶（例如，密封小瓶）、容器（例如，密封容器）、安飯、瓶子、 广口瓶、软包装（例如，密封聚醋薄膜或塑料袋）等。运些制品可被进一步灭菌和/或密封。 剂量和给药途径
[0119] 本文描述的施用给个体（例如，人类）的组合物的剂量可因特定组合物、施用方 法、W及肌萎缩性侧索硬化症的特定阶段而变化。其量应足W产生期望的反应，例如对于肌 萎缩性侧索硬化症的治疗或预防反应。在一些实施方式中，组合物的量是治疗有效量。在 一些实施方式中，组合物的量是预防有效量。在一些实施方式中，氧締洛尔在组合物中的总 量低于诱导毒理学效应的水平（即该水平高于在临床上可接受的毒性水平），或处于当组 合物被施用给个体时潜在副作用可被控制或容忍的水平。
[0120] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合 物（例如，S-氧締洛尔）在所述组合物中的量在W下任一范围内：约0. 5mg至约5mg，约5mg 至约lOmg，约IOmg至约15mg，约15mg至约20mg，约20mg至约25mg，约20mg至约50mg，约 25mg至约 50mg，约 50mg至约 75mg，约 50mg至约lOOmg，约 75mg至约lOOmg，约IOOmg至约 125mg，约125mg至约150mg，约150mg至约175mg，约175mg至约200mg。在一些实施方式中， 0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔）在所述 组合物中的量在W下任一范围内：约5mg至约IOmg,约IOmg至约20mg，约20mg至约30mg， 约30mg至约40mg，约40mg至约50mg，约50mg至约60mg，约60mg至约70mg，约70mg至约 80mg，约SOmg至约 90mg，约 90mg至约lOOmg，约IOOmg至约IlOmg,约IlOmg至约 120mg， 约 120mg至约 130mg，约 130mg至约 140mg，约 140mg至约 150mg，约 150mg至约 160mg。在 一些实施方式中，0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如， S-氧締洛尔）在所述组合物中的量为约20mg至约160mg，例如约50mg至约150mg、80mg至 约 150mg、约 90mg至约 140mg、约IOOmg至约 120mg。
[0121] 在一些实施方式中，0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组 合物（例如，S-氧締洛尔）在所述组合物中的量至少约为0.lmg/kg、0. 5mg/kg、lmg/kg、 2. 5mg/kg、5mg/kg、7. 5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或 20mg/kg。在一些实施方式中，0 受体阻 滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔）在所述组合物 中的量低于约 35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、lOmg/kg、5mg/kg、2. 5mg/kg、 2mg/kg、lmg/kg、〇. 5mg/kg或 0.Img/kgn
[0122] 示例性给药频率包括一但不限于：每周不间断；四周中S周的每周；每S周一次； 每两周一次；=周中两周的每周。在一些实施方式中，组合物大约按照W下给药频率被施 用：每2周一次，每3周一次，每4周一次，每6周一次，每8周一次。在一些实施方式中，组 合物按照W下任一大约的给药频率被施用：每周1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天（即 每天）。在一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔小于大约W下任一时间：6个月，3 个月，1个月，20天，15天，12天，10天，9天，8天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，或1天。 在一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔大于大约W下任一时间：1个月，2个月，3 个月，4个月，5个月，6个月，8个月，或12个月。在一些实施方式中，给药方案无中断。在 一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔不超过约一周。在一些实施方式中，组合物每 天被施用。在一些实施方式中，组合物每天被施用两次。在一些实施方式中，组合物每天被 施用至少一次（例如，至少2次、3次或4次）。
[0123] 组合物的施用时段可被扩展，例如从约一个月起直至约屯年或终生。在一些实施 方式中，组合物被施用了至少约 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72 或 84 个月或终生。在一些实施方式