[0162] 为研究测试化合物对瘦体重的影响，在研究终点测定了瘦体重。
[0163] 在该实验中，使用80s终点将所有小鼠杀死，因此所有小鼠在研究终点时同样患 病。图6示出按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的瘦体重变化（克"为单 位）。如图6所示，施用了S-氧締洛尔的大鼠的瘦体重变化量小于那些施用了安慰剂的大 鼠。通过积极治疗，瘦体重的萎缩量相比于安慰剂组降低了约40%(P= 0. 18,图6)。该影 响表明，S-氧締洛尔在保留瘦体重方面是有效的。
[0164] 图7显示了按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔或按优选剂量3mg/kg/d施用 了S-吗I噪洛尔的小鼠在ALS症发病后每个生存天中瘦体重的变化（在ALS症发病后每个 生存天中体重的克数）。如图6所示，施用了S-氧締洛尔的大鼠的瘦体重变化量小于那些 施用了S-吗I噪洛尔的大鼠。 实施例7.S-氧締洛尔对骨骼肌萎缩的影响
[0165] 为研究测试化合物对骨骼肌萎缩的影响，在研究终点测定了骨骼肌质量。
[0166] 图8-11显示了施用了S-氧締洛尔（按lOmg/kg/d的剂量）或安慰剂的小鼠种群 的各种骨骼肌的质量（克"为单位）。图8示出安慰剂组在发病后脾肠肌重量随天数的 变化结果。在安慰剂处理过的小鼠身上观察到在发病后的天数（=生存期）与脾肠肌重量 之间相关性的趋势。巧56,P= 0. 18)图9示出S-氧締洛尔组在发病后脾肠肌重量随 天数的变化结果。图9示出，由于施用了S-氧締洛尔，在G93AALS模型中的脾肠肌重量是 稳定的。脾肠肌重量与发病后的天数（=生存期）之间无相关性。巧03,P= 0. 94)
[0167] 图10显示了安慰剂组在发病后腔骨前肌重量随天数的变化结果。在安慰剂处理 过的小鼠身上观察到在发病后的天数（=生存期）与腔骨前肌重量之间相关性的趋势。 巧67,P= 0. 097)图11示出S-氧締洛尔组在发病后腔骨前肌重量随天数的变化结果。 图11示出，由于施用了S-氧締洛尔，在G93AALS模型中的腔骨前肌的重量是稳定的。在 腔骨前肌与发病后的天数（=生存期）之间无相关性。巧:〇. 15,P= 0. 72)
[016引混纤型脾肠肌的质量减轻量显示出与生存期（=发病后的天数，图8)相关性的趋 势，而使用S-氧締洛尔处理过的小鼠（图9)未显示出相关性，由此表明S-氧締洛尔的肌 肉保护作用。混纤型腔骨肌的质量减轻量显示出与生存期（=发病后的天数，图10)相关 性的强烈趋势，而使用S-氧締洛尔处理过的小鼠（图11)未显示出相关性，再次表明S-氧 締洛尔的肌肉保护作用。 实施例8.S-氧締洛尔对保留脂肪质量的影响
[0169] 为研究测试化合物对脂肪质量的影响，在研究终点测定了脂肪质量。
[0170] 图12显示了施用了S-氧締洛尔的小鼠的脂肪质量的变化（克"为单位）。如 图12所示，相比于那些在安慰剂组中的大鼠，施用了S-氧締洛尔的大鼠的脂肪质量未减 少。S-氧締洛尔对脂肪质量的减少无影响（p〉0. 5,图12)。
[017。 图13显示了按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔或按优选剂量3mg/kg/d施 用了S-吗I噪洛尔的小鼠在ALS症发病后每个生存天中脂肪质量的变化（在ALS症发病后 每个生存天中体重的克数）。如图13所示，施用了S-氧締洛尔的大鼠的脂肪质量变化量小 于那些施用了S-吗I噪洛尔的大鼠。
[0172]在图12与图13之间的差异从生存期上来说明。在动物安乐死那天的总脂肪质量 减轻量是相等的。但WS-氧締洛尔处理过的小鼠活得更长，因此在ALS症发病后每个生存 天中脂肪质量的减轻量（=总脂肪减轻量除W在ALS症发病后生存天数）更少。 实施例9.S-氧締洛尔相比于R-氧締洛尔和力如太对改善ALS症结果的影响
[0173] 为研究S-氧締洛尔相比于R-氧締洛尔和力如太对生存期的影响，对生存状况随 时间的变化进行了监测。使用力如太（利鲁挫，结构如下所示）来治疗ALS症。
[0174] 图14显示了按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的生存 百分率。其他组的小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如太；按lOmg/kg/d的剂量施用了屯、 得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）；按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量 施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。在图14中，在每个种群中小鼠的数量用"n"表示。 如图14所示，按20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠比其他组具有更长的生存期。 [017引图14的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指 P值。 表1 :图14的统计数据（对于所有小鼠）
[0176] 图15显示了按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的雄性小鼠的 生存百分率。其他组的雄性小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如太；按lOmg/kg/d的剂量 施用了屯、得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）；按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。在图15中，在每个种群中雄性小鼠的数量 用"n"表示。如图15所示，按20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的雄性小鼠比其他组 具有更长的生存期。
[0177] 图15的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指 P值。 表2 :图15的统计数据（对于雄性小鼠）
[0178] 图16显示了按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的雌性小鼠的 生存百分率。其他组的雌性小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如太；按lOmg/kg/d的剂量 施用了屯、得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）；按lOmg/kg/d或20mg/kg/ d的剂量施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。在图16中，在每个种群中雌性小鼠的数量 用"n"表示。如图16所示，按20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的雌性小鼠比其他组 具有更长的生存期。
[0179] 图16的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指 P值。 表3 :图16的统计数据（对于雌性小鼠）
[0180] 图17-19显示了在被测试的小鼠中疾病发展得分的变化。疾病发展得分是 WJAXSOP为基础的（LudolphAC,BendottiC,BlaugrundE,HengererB,Loffler JP,MartinJ,MeiningerV,MeyerT,MoussaouiS,RobberechtW,ScottS,SilaniV,Van DenBergLH巧NICGroupForTheEstablishmentOfGuidelinesForTheConductOf PreclinicalAndProofOfConceptSadiesInALS/MNDModels). 2007,其W引用的方 式被并入到本文中）。
[0181] 图17显示按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠中疾病发 展从得分1提高至得分2的小鼠的百分比。其他组的小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如 太；按lOmg/kg/d的剂量施用了屯、得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）； 按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。
[018引图17的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指P值。 表4 :图17的统计数据（从得分1至得分2的发展）
[0183] 图18显示按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠中疾病发 展从得分2提高至得分3的小鼠的百分比。其他组的小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如 太；按lOmg/kg/d的剂量施用了屯、得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）； 按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。
[0184] 图18的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指 P值。 表5 :图18的统计数据（从得分2至得分3的发展)_
[0185] 图19显示按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的疾病发 展从得分1提高至得分3的小鼠的百分比。其他组的小鼠按30mg/kg/d的剂量施用了力如 太；按lOmg/kg/d的剂量施用了屯、得安；按20mg/kg/d的剂量施用了氧締洛尔（外消旋）； 按lOmg/kg/d或20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；或施用了安慰剂。
[018引图19的统计数据如下所示。"皿"是指危险比，"95%Cl"是指置信区间，"P"是指P值。 表6 :图19的统计数据（从得分1至得分3的发展）
实施例10.S-氧締洛尔相比于R-氧締洛尔和力如太的影响
[0187] 为研究S-氧締洛尔对体重的影响，对体重随时间的变化进行了监测。图20A-20C 显示采用W下方式处理过的小鼠的体重变化：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔；按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d的剂量施用了力如太； 或施用了安慰剂。图20A显示了所有小鼠的结果。图20B显示了雄性小鼠的结果。图20C 显示了雌性小鼠的结果。在图20A-20C的下部，在种群中所有小鼠的数量用"n"表示。
[018引为研究测试化合物对瘦体重的影响，在研究终点测定了瘦体重。在该实验中，使用 80s终点将所有小鼠杀死，因此所有小鼠在研究终点时同样患病。图20D-20F显示了采用W 下方式处理过的小鼠的瘦体重变化（克"为单位）：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量 施用了S-氧締洛尔：按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d的剂量施用了 力如太；或施用了安慰剂。图20D显示了所有小鼠的结果。图20E显示了雄性小鼠的结果。 图20F显示了雌性小鼠的结果。在图20D-20F的下部，在种群中所有小鼠的数量用"n"表 /J、-O
[0189] 为研究测试化合物对脂肪质量的影响，在研究终点测定了脂肪质量。图20G-20I 示出采用W下方式处理过的小鼠的脂肪质量变化（克"为单位）：按20mg/kg/d或IOmg/ kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔；按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d 的剂量施用了力如太；或施用了安慰剂。图20G示出所有小鼠的结果。图20H示出雄性小 鼠的结果。图201示出雌性小鼠的结果。在图20G-20I的下部，在种群中所有小鼠的数量 用"n"表示。
[0190] 图21A-21C显示了在研究终点屯、脏重量的结果。图21A-20C显示了采用W下方式 处理过的小鼠的屯、脏重量（毫克"为单位）：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量施用了 S-氧締洛尔；按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d的剂量施用了力如太； 或施用了安慰剂。图21A显示了所有小鼠的结果。图21B显示了雄性小鼠的结果。图21C 显示了雌性小鼠的结果。在图21A-21C的下部，在种群中所有小鼠的数量用"n"表示。
[0191] 图21D-21F显示了在研究终点脾肠肌重量的结果。图21D-21F显示了采用W下方 式处理过的小鼠的脾肠肌重量（毫克"为单位）：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量施 用了S-氧締洛尔；按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d的剂量施用了力 如太；或施用了安慰剂。图21D显示了所有小鼠的结果。图21E示出雄性小鼠的结果。图 21F显示了雌性小鼠的结果。在图20D-20F的下部，在种群中所有小鼠的数量用"n"表示。
[0192] 图21G-21I显示了在研究终点腔骨肌重量的结果。图21G-21I显示采用W下方式 处理过的小鼠的腔骨肌重量（毫克"为单位）：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量施用 了S-氧締洛尔；按20mg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/d的剂量施用了力如 太；或施用了安慰剂。图21G显示了所有小鼠的结果。图21H显示了雄性小鼠的结果。图 211显示了雌性小鼠的结果。在图21G-21I的下部，在种群中所有小鼠的数量用"n"表示。
[0193] 下表显示了采用W下方式处理过的小鼠的结果：按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂 量施用了S-氧締洛尔；按20mg/kg/d或lOmg/kg/d的剂量施用了R-氧締洛尔；按30mg/kg/ d的剂量施用了力如太浪lOmg/kg/d的剂量施用了屯、得安浪20mg/kg/d的剂量施用了氧 締洛尔（外消旋）；或施用了安慰剂。根据本文中的实施例，通过测试获得了体重delta值、 瘦体重delta值、脂肪质量delta值、平均体重delta值、平均瘦体重delta值、平均脂肪质 量delta值、屯、脏质量、日非肠肌质量、比目鱼肌质量、邸L、W及BAT的结果。 表7 :施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或安慰剂 的所有小鼠的数据
表7(续）：施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或 安慰剂的所有小鼠的数据
A:delta值；平均delta值虹g/山：在发病后每个生存天中的平均delta值脚L:趾 长伸肌；BAT:栋色脂肪组织；*:p<0. 05，**:p<0.Ol对安慰剂，OOl对lOmg/kg/d屯、 得安，$:P<〇.05 对 20mg/kg/dR-氧締洛尔，+++:p<0.OOl对 30mg/kg/d力如太。 表8 :施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或安慰剂 的雄性小鼠的数据
表8(续）：施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或 安慰剂的雄性小鼠的数据
A:delta值；平均delta值虹g/d]:在发病后每个生存天中的平均delta值；EDL:趾 长伸肌；BAT:栋色脂肪组织；*:p<0. 05, **:p<0. 01，***:p<0.OOl对placebo, #:!)<0. 05 对 lOmg/kg/d屯、得安，OOl对 20mg/kg/dR-氧締洛尔。 表9 :施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或安慰剂 的雌性小鼠的数据
表9(续）：施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或 安慰剂的雌性小鼠的数据
A:delta值；平均A虹g/山：在发病后每个生存天中的平均delta值脚L:趾长伸肌；BAT:栋色脂肪组织；*:p<0. 05, **:p<0. 01，***:!)<0.OOl对安慰剂，##:!)<0.Ol对lOmg/kg/ d屯、得安，$:p<0. 05 对 20mg/kg/dR-氧締洛尔，+:p<0. 05 对 30mg/kg/d力如太。
【主权项】
1. 一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的方法，包括 给个体施用有效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中β受体 阻滞剂具有一个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。2. -种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存期的方法，包括给个体施用有 效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中β受体阻滞剂具有一 个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。3. -种用于延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的发展的方 法，包括给个体施用有效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中 β受体阻滞剂具有一个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。4. 一种用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施 用有效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中β受体阻滞剂具 有一个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。5. -种用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用 有效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中β受体阻滞剂具有 一个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。6. -种用于提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生活品质的方法，包括给个体施用 有效量的由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中β受体阻滞剂具有 一个手性中心，且该组合物对于S-对映体是对映体富集的。7. 如权利要求1-6任一项所述的方法，其中β受体阻滞剂是氧烯洛尔或其药学上可接 受的盐。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述组合物包含对映体过量至少约50%的S-氧烯 洛尔。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述组合物包含对映体过量至少约80%的S-氧烯 洛尔。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧烯 洛尔。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述组合物包含对映体过量至少99. 9%的S-氧 烯洛尔。12. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是一种散发性 肌萎缩性侧索硬化症。13. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是一种家族性 肌萎缩性侧索硬化症。14. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是一种西太平 洋肌萎缩性侧索硬化症。15. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是一种少年肌 萎缩性侧索硬化症。16. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是一种 Hiramaya疾病。17. 如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化症是进行性延 髓麻瘦（progressivebulbarpalsy,PBP)症、进行性肌肉萎缩（progressivemuscular atrophy,PMA)症、原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis,PLS)症或涉及到多系统 的ALS症。18. 如权利要求1-17任一项所述的方法，其中所述组合物被口服。19. 如权利要求1-18任一项所述的方法，其中S-氧烯洛尔在所述组合物中的量为每天 约 80mg至约 160mg。20. 如权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述组合物被每天施用或每天两次施 用。21. -种包含药学上可接受的载体以及由β受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成 的组合物的药物组合物的试剂盒，其中β受体阻滞剂具有一个手性中心，且该组合物对于 S-对映体是对映体富集的。22. 如权利要求21所述的试剂盒，其中所述β受体阻滞剂是氧烯洛尔。
【专利摘要】本发明涉及一种β受体阻滞剂的S-对映体富集组合物以及该组合物的用途，包括用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的β受体阻滞剂组合物的用途。β受体阻滞剂组合物也可用于防止瘦体重的减轻、防止受试者的体重减轻、提高受试者的生活品质、以及延长肌萎缩性侧索硬化症患者的生存期。β受体阻滞剂可以是氧烯洛尔或其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/138, A61K31/404, A61K31/165, A61P25/28
【公开号】CN105358140
【申请号】CN201480025374
【发明人】安德鲁·J·S·科茨, 斯特凡·安柯, 约翰恩·斯普林格
【申请人】安德鲁·J·S·科茨
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2906206A1, EP2968227A1, US20160022613, WO2014138814A1