应 性鼻炎的病理生理学联系了起来。
[0042] 在收缩气道平滑肌中，白=締 D4是最强效的半脫氨酷白=締。白=締受体（如 切sLTi)被发现遍布于身体的呼吸树细胞(包括气道平滑肌细胞和气道巨隧细胞)和其他促 炎细胞上，特别是嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞。白=締还有促进嗜酸性粒细胞、树突细 胞和T细胞之募集的功能。一些权威人±将嗜酸性粒细胞浸润当作炎症标志。
[0043] FDA批准在美国将孟鲁司特用于治疗常年性变应性鼻炎、哮喘、季节性变应性鼻炎 和锻炼诱发的支气管疫李。已经表明孟鲁司特对于改善哮喘控制或实验性鼻病毒感染引起 的感冒症状评分无效。参见Kloepfer KM等，Effects of montel址ast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16.Annals Allergy Asthma Immunology.2011; 106:252-257。与左西替利嗦不同，在用孟鲁司特治疗的鼻病毒 感染个体中未观察到病毒释放减少，并且报道的感冒症状评分与安慰剂治疗个体相比没有 显著差异。继发性结果的分析表明，孟鲁司特可保护免于普通感冒感染引起的肺功能降低 和疲中嗜酸性粒细胞增加。在恢复期中，安慰剂组中疲嗜酸性粒细胞的百分比升高，而孟鲁 司特组保持在基线水平。此外，在孟鲁司特治疗的患者中，呼气流量峰值未降低。另一些研 究表明孟鲁司特治疗对患有急性呼吸道合胞病毒细支气管炎的患者的呼吸症状没有影响。 参见 BisgaarcUH.等，Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children， Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2008;178:854-860;和Proesmans'M.，等，Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis，Acta Paediatr. 2009;98:1830-34。但是，一些研究指出，当在上呼吸 道疾病最初征兆时给予的情况下，孟鲁司特的治疗减少了患有轻度变应性哮喘的儿童中具 有恶化哮喘症状和计划外医生出诊的天数，并导致适度降低了患有反复哮鸣的儿童的症 状。参见Sears，M.R.和Johnston，N.W. ,Understandin邑 the September asthma epidemic.J.AlIergy Clin. Immunol.2007;120:526-29;Bacharier，L.B.，等，Episodic use of an inhaled corticosteroid or Ieukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing.J.Allergy Clin.Immunol.2008;122:1127-35。
[0044] 与第二代抗组胺药左西替利嗦一样，孟鲁司特在不到两天内达到稳态水平。与其 他当前可用的白=締调节剂弃白通和扎鲁司特不同，不需要肝功能测试的常规监测。与华 法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或强的松没有药物相互作用。
[004引运两种分子是安全的，即，FDA批准其在美国用于小至六个月龄的变态疾病。它们 可被主要给予或与许多现有治疗方案结合用于治疗炎症，所述炎症包括但不限于流感、急 性哮喘和普通感冒。两种药物均是妊娠 B类(表1I)。
[0046] 表1I
[0047] 妊娠分类定义 [004引
[0049] 现有的炎症治疗集中于潜在的病症和表现的性质。通常使用大量药剂，例如:苯海 拉明(技enadryl? )、氧、肾上腺素、类固醇、0-激动剂、非类固醇抗炎剂(non-steroidal anti-inflammatcxry agents，NSAIDS)、解热药、抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂。矛盾的是，常 用的NSAIDS实际上增加白S締的产生。
[0050] 被广泛用于治疗炎症的类固醇具有显著的短期和长期副作用（表1II)。对于与治 疗鼻窦炎相关的炎症，鼻用类固醇具有其限制，特别是在老年人和遵医嘱使用阿司匹林、氯 化格雷或华法林W降低中风和屯、脏病风险的那些患者中。即使是在未摄取运些常规"血液 稀释剂"的患者中，鼻用类固醇喷雾导致的自发性鼻出血的风险在4-22%之间。鼻出血风险 是药物依赖的。在许多55岁或更年长患者中，鼻出血是重点考虑因素。
[0051] 表1II
[0052] 类固醇副作用
[0053]
[0054] 对于成年人，左西替利嗦通常的每日剂量为5mg，并且左西替利嗦表现出W下有利 特性：i)短的达到峰值血浆水平的时间-0.9小时；i i)短的达到稳态水平的时间-40小时； iii)低分布体积(直接到达祀受体）；iv)高的24小时受体占据率约75% ;v)发炎组织中受体 亲和力增加(酸性pH，高达第一代分子的5倍）；vi)妊娠 B类;Vii)抑A批准用于小至6个月的 其他疾病状态，即常年性变应性鼻炎和慢性特发性等麻疹;Vii i)抗炎特性;W及ix)抗病毒 特性。人类中的研究表明，多达30mg/天的左西替利嗦剂量可安全施用。
[0055] 白=締受体激动剂孟鲁司特同时起保护呼吸树和阻断炎症级联中的介体的作用。 对于成年人，孟鲁司特通常的每日剂量为IOmg,并且孟鲁司特表现出W下有利特性：i)孟鲁 司特是选择性受体括抗剂，在切SLTl受体处抑制LTD4的生理作用；ii)孟鲁司特高亲和力且 选择性地结合切SLTl受体，而不产生任何激动剂活性；iii)孟鲁司特被迅速吸收；iv)孟鲁 司特在3-4小时达到峰值血浆浓度;V)孟鲁司特的经口生物利用度和Cmax不受标准进餐的 影响;Vi)孟鲁司特在50mg前具有线性药代动力学;Vii)成人中导致LTD4诱导的支气管收缩 基本阻断的剂量低至5mg;viii)在安慰剂对照的交叉研究中，孟鲁司特使抗原激发导致的 早期支气管收缩被抑制75% ;ix)FDA批准孟鲁司特用于低至6个月的年龄；W及X)孟鲁司特 与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或强的松没有药物相互作用。已经W多达 200mg/天的剂量向成年患者施用孟鲁司特持续22周，W及在短期研究中W多达900mg/天的 剂量向患者施用持续约1周，没有临床上重要的不良经验。
[0056] 因此，在美国，左西替利嗦和孟鲁司特均是妊娠 B类，并且被FDA批准在美国小至6 个月的年龄中用于其他疾病过程。此外，两种药物均只需要每日给药一次，并且对于大部分 临床表现，不需要常规血液监测工作。此外，两种药物均表现出最小的与其他药物的临床上 相关的相互作用。如本文所述，经口施用时，左西替利嗦和孟鲁司特二者在两天内达到稳态 水平W迅速产生协同和互补的抗炎作用。
[0057] 施用孟鲁司特和第二代抗组胺药非索那定在治疗变应性鼻炎中具有协同作用。变 应性鼻炎也被称为花粉病或枯草热，是在具有遗传上敏感之免疫系统的个体(估计群体中 大于20%)吸入过敏原（如花粉或粉尘)时发生的鼻气道的变应性炎症。过敏原引起产生抗 体(血清特异性免疫球蛋白E(IgE)),其继而可与含有组胺的肥大细胞和嗜碱性细胞结合。 在再次暴露于攻击性抗原后，组胺被释放并引起痊痒、肿胀和粘液产生，其公知为季节性变 态反应遭遇。孟鲁司特和非索那定的组合降低了鼻塞，通过主观地使用患者日记和VAS评 估，W及客观地使用鼻腔测压和体检二者，所述组合与单独非索那定或者非索那定和安慰 剂相比具有统计学显著性。
[0058] 但是，科学文献并没有明确指出抗组胺药加白=締的组合是否通常提供超过单独 每一种治疗时的优点。例如，在一种慢性炎性疾病状态(慢性特发性等麻疹）中，孟鲁司特并 不表现为提供超过第二代抗组胺药地氯雷他定的优点。参见DiLorenzo G等.Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria.J Allergy Clin Immunol 2004:114-: 619-25。此外，FDA在2008年四月批准将同样是第二代抗组胺药的氯雷他定和孟鲁司特的组 合用于治疗变应性鼻炎和哮喘，未发现组合药丸的益处。
[0059] [42]在本文中，描述了组合的左西替利嗦和孟鲁司特的意料之外的协同作用。不 希望受到具体理论的限制，细胞水平上对左西替利嗦药代动力学的详细检查说明了超出 I巧介导的组胺释放的独特炎性特性。左西替利嗦表现出低分布体积(0.化Ag),酸性地下 延长的从Hl受体分离的时间，作为西替利嗦的纯异构体具有增强的受体亲和力，W及任何 目前可用抗组胺药中最高的24小时受体占据率。运些参数通过下调IL-4、比-6、IL-8和细胞 粘附分子赋予了炎性效果。细胞粘附分子是参与细胞-细胞粘附、细胞募集、归巢和愈合的 可诱导免疫球蛋白、整合素和选择素的同源组。此外，已经表明左西替利嗦在体内减少 ICAM-I、比-6、IL-8、TLR3表达W及NF-KB激活，导致人鼻病毒滴度降低log-2。许多鼻病毒血 清型共用识别ICAM-I的相同细胞受体作为进入细胞的入口。左西替利嗦抑制气道上皮细胞 中鼻病毒诱导的ICAM-I和细胞因子表达W及病毒复制。病毒释放中一个log的减少导致HRV (人鼻病毒)感染患者中显著的临床益处。
[0060] 在2009年HlNl流行病时期，出现了未满足的临床需求。用于流感的首选药物奥塞 他米韦并未表现出降低流感相关的下呼吸道并发症。对于神经氨酸酶抑制剂，疾病仅缩短 半天至一天，运表明神经氨酸酶抑制剂并不预防感染或终止鼻病毒排出（excretion),因此 可作为流行病中干扰病毒传播的次优选(SUboptimal)方式。此外，在运个时间范围，加利福 尼亚报道了关于HlNl流感在妊娠和产后妇女中的严重性的令人担忧的数据，即，从2009年4 月23日到8月11日，22%的妊娠或产后妇女需要用于治疗HlNl的加强护理，并且8%死亡。临 床上证明左西替利嗦加孟鲁司特(加入后者W保护下呼吸道，二者均为妊娠 B类）的组合可 安全有效地用于改善/缩短流感的进程。
[0061] 不希望受到具体理论的约束，类固醇模型表明左西替利嗦在NF-kB的水平W非IgE 介导的能力起作用（参见图I)，而孟鲁司特作用于切sLTl受体W抑制LTD4的生理作用。已知 两种分子均减少嗜酸性粒细胞的数量或其向炎症部位的迁移。此外，孟鲁司特还降低树突 细胞和T细胞的募集。
[0062] 左西替利嗦加上孟鲁司特的作用超过单独的生理机制，远超出了对变应性鼻炎和 哮喘的治疗。至少部分地，左西替利嗦与核因子KB有关的抗病毒和抗炎特性W及孟鲁司特 对LTD4作用的抑制（由左西替利嗦和孟鲁司特二者抑制嗜酸性粒细胞数量/迁移的能力显 示)赋予了协同作用。运种协同作用反映在大量急性和慢性炎性疾病状态的显著改善的临 床结果上。
[0063] 本文所述实施方案设及利用孟鲁司特和左西替利嗦治疗整个呼吸树的炎症，部分 地包括称作鼻窦炎的鼻和副鼻窦的炎症。在时间轴上考虑，鼻窦炎可能是急性(持续不到6 周(通常4-6周））、亚急性(持续6至12周)或慢性(持续大于或等于12周）。急性鼻窦炎可因多 种因素造成，所述多种因素不限于化学刺激、创伤、变应性鼻炎或早期上呼吸道感染，其可 W是细菌、病毒或（少数情况下为)真菌引起。细菌引起的急性鼻窦炎的最常见病原体是肺 炎链球菌（Sheptococ州S pneumoniae)、流感嗜血杆菌（化emophilus influenzae)、粘膜 炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、其他 链球菌物种、厌氧细菌W及少数情况下的革兰氏阴性细菌。细菌性鼻窦炎趋向于比病毒鼻 窦炎(即，普通感冒，其通常持续7至10天)更顽固。
[0064] 本文描述的若干实施方案设及利用孟鲁司特和左西替利嗦治疗病毒或细菌感染 引起的急性鼻窦炎。在一些实施方案中，预防性地服用孟鲁司特和左西替利嗦W防止病毒 呼吸道感染逐步升级为急性(通常机会性的)继发性细菌性鼻窦炎、支气管炎和/或肺炎。在 一些实施方案中，在暴露于病原体(病毒、细菌、真菌等)后立即、1小时、6小时、12小时、1天、 2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、 19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天和/或30天施用孟鲁司特和 左西替利嗦。若干实施方案设及利用孟鲁司特和左西替利嗦治疗具有流感的临床表现的患 者。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗦的治疗缩短了流感的持续时间。在一些实施 方案中，孟鲁司特和左西替利嗦的治疗降低了流感症状的严重程度。若干实施方案设及用 孟鲁司特和左西替利嗦治疗具有普通感冒之临床表现的患者。在一些实施方案中，孟鲁司 特和左西替利嗦的治疗缩短了感冒的持续时间。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利 嗦的治疗降低了感冒症状的严重程度。
[0065] 慢性鼻窦炎是持续大于或等于12周的