还关注对院内感染的 预防，提供适量营养W及提供对静脉血栓栓塞和胃应激性溃瘍的充分预防。
[0115]严重的创伤性脑损伤被定义为具有3-8的格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComa Scale, GCS)评分的头部创伤。GCS的范围为3至15并且是由紧急医疗提供者使用W客观地提 供意识程度的评估工具。采用W下方程式:E+M+V = 3至15;图6提供了对运些变量中每一个 的定义。大于或等于9的GCS评分通常指示患者不在昏迷中。更具体地，9至11的评分指示中 等严重程度，而大于或等于12的等分指示微小损伤。因此，8的GCS评分是临界评分:GCS评分 小于或等于8的患者中50%在6小时内死亡，并且GCS评分小于或等于8的患者中90%在昏迷 中。
[0116] 所有创伤性脑损伤(TBI)类型的治疗成本估计为每年800亿美元。TBI是1岁至45岁 的美国人死亡的主要原因。在过去的二十年内，指导方针已发展为改善损伤结果，特别是神 经创伤学（Neurohamatology)中由世界卫生组织委员会（World Health Organization Committee)支持的那些指导方针。
[0117] 根据当前文献，可发现创伤性损伤被分为两个不同的时期:原发性和继发性。原发 性脑损伤是对实质（组织、血管）的物理性损伤，其发生在创伤性事件(例如烦骨骨折、脑挫 伤和出血)期间。
[0118] 继发性损伤是在随后的数小时至数天内发生的复杂过程的结果。很多继发性脑损 伤可作为烦内、烦外和全身性治疗或者缺乏运些治疗的结果而发生。继发性脑损伤(主要是 缺血性)部分地包括脑水肿、血肿、脑积水、烦内高压、血管疫李、代谢素乱、兴奋性中毒、巧 离子毒性、感染和癒痛发作。其他疾病(例如，细菌性脑膜炎)也会设及继发性缺血W及由此 的神经损伤。
[0119] 常规地，W高剂量(例如，24小时内24mg地塞米松)使用类固醇W用于治疗创伤性 脑损伤从而减少由原发性损伤(例如烦骨骨质、脑挫伤和出血）引起的肿胀和水肿。类固醇 在改善与氧自由基、兴奋性氨基酸、细胞因子和其他炎性介体(mediator)的释放有关的创 伤性缺血方面是有效的（至少部分地是有效的）。在2004年5月，CRA細研究公开了关于10， 008名患者的数据，运些数据显示在创伤性脑损伤的2周中，相对于安慰组类，类固醇组中具 有较高的由所有原因引起的死亡风险(分别为21.1%和17.9%)。尽管死亡风险上升的原因 并不清楚，但是，一致观点认为高剂量类固醇增加继发性感染、胃溃瘍、电解质失衡、流体滞 留和类固醇诱导型糖尿病的风险。由Bullock R.J Neurotrauma.3.S叩pie 1.第24卷 .2007,第S1-S106页公开的最新指导方针声明高剂量的甲基强的松龙在重度创伤性脑损伤 患者的治疗中是禁忌的，该文献通过引用整体并入本文。
[0120] 此外，使用糖皮质激素来治疗与例如细菌性脑膜炎有关的继发性缺血一直是有争 议的。然而，一些研究已报道与接受安慰剂的对象相比，接受地塞米松来治疗细菌性脑膜炎 的成人发生不利后果(包括死亡）的百分比较低；在对儿科患者的研究中，与接受安慰剂的 患者相比，接受地塞米松的患者也表现出减轻的脑膜炎症并且听力和神经后遗症减少。此 夕h对于嗜血杆菌属B型流感感染，与经单独抗生素治疗的患者相比，经类固醇治疗的患者 具有不那么长时间的听力丧失。然而，地塞米松还可降低抗生素进入中枢神经系统中的穿 透性，因此使用类固醇可阻碍从脑脊液根除高抗性菌株并加重海马结构中的神经元损伤。
[0121] 组合施用左西替利嗦和孟鲁司特在治疗脑损伤(特别是创伤性脑损伤)方面表现 出协同作用和意想不到的优异结果。不受特定理论的限制，左西替利嗦和孟鲁司特分别起 阻断Hl和白=締受体的作用。因此，左西替利嗦和孟鲁司特迅速阻断组胺的释放W降低全 身性肿胀并通过抑制白=締的释放来改善肺功能。此外，左西替利嗦和孟鲁司特组合协同 地减少嗜酸性粒细胞(认为是炎症标志的白细胞)的迁移和数量。另外，左西替利嗦阻断IL-6(白细胞介素6)。作为信号传导蛋白，化-6是对损伤和发热的急性期反应的最重要介体之 一。重要的是，化-6能够穿过血脑屏障，运使其成为一种重要的细胞因子，甚至在存在较不 严重的闭合性头部损伤的情况下。
[0122] 从死于ARDS之患者（原发性地和继发性地死于其损伤的两种患者）的肺收集的尸 体解剖样本强调了嗜中性粒细胞的存在。另外，左西替利嗦阻断IL-8(负责祀细胞(主要是 嗜中性粒细胞)的趋化性，促使其迁移至损伤/炎症部位的信号传导蛋白）。除嗜中性粒细胞 之外，还有多种其他细胞在对IL-8做出反应，例如内皮细胞、肥大细胞、巨隧细胞和角质形 成细胞。因此，预期左西替利嗦和孟鲁司特的组合降低患有创伤性脑损伤之患者的发病率 和死亡率、加快感染的消退并增强长期神经结果。
[0123] 有利地，可避免类固醇的使用。如进一步在实施例1中所讨论的，在急性脑创伤方 案中加入左西替利嗦和孟鲁司特的组合之后，左西替利嗦和孟鲁司特的组合还增强患者的 临床响应(缩短愈合时间）。因此，左西替利嗦和孟鲁司特的组合可安全地与很多现有的治 疗方案(例如，急性脑损伤、急性肺损伤、急性卒中、脑膜炎、肺炎、脈毒症)联合使用。例如， 可将典型的抗生素与左西替利嗦和孟鲁司特联合施用于患者;运样的抗生素包括但不限于 万古霉素、美罗培南、阿莫西林/e克拉维酸、左氣沙星、赃拉西林/他佐己坦、头抱曲松、克林 霉素、阿奇霉素、甲氧节晚/横胺甲挫、多西环素。另外的药剂还包括，但不限于广谱抗生 素、抗病毒药、抗寄生虫药和抗真菌剂。此外，鉴于左西替利嗦和孟鲁司特两者的优异安全 特性，可将该组合与在重症监护、住院或口诊患者背景下所使用的很多常见类药物一起施 用，所述药物包括但不限于血管升压药、利尿药、抗凝剂、抗癒痛药物、质子累抑制剂、糖皮 质激素（如有需要的话）、H2受体括抗剂、解热药、抗炎药、抗肿瘤药。很少有急性/重症监护 药物造成重大的治疗问题(例如显著的药物相互作用），除非剂量调整造成潜在的肝衰竭或 肾衰竭。
[0124] 可通过一种或更多种途径来向患者施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合，例如肠、 腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。此外，可静脉内施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合W作为 双急救药物（dual emergency medication)快速递送该组合，从而引发甚至更具稳健的响 应。
[0125] 本领域技术人员将容易理解，左西替利嗦和孟鲁司特的可用体内施用剂量和具体 的施用方式可根据患者的年龄、体重、医学病症、待治疗疾病的严重程度、施用途径、患者的 肾功能和肝功能W及所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物和运些化合物所应用于 的具体用途而不同。有效剂量水平(获得期望结果所必需的剂量水平)的确定可通过本领域 技术人员采用常规的药理学方法来实现。通常来说，W较低的剂量水平开始产品的人临床 施用，并提高剂量水平直至获得期望的效果。有利地，可W W例如单次日剂量施用本发明实 施方案的化合物，或者可W W每日两次、=次或四次的分开剂量施用总日剂量。
[0126] 肺损伤
[0127] 2011年，一个专家小组（由欧洲重症医学会倡议，美国胸科学会和重症医学会支 持)给急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)定义了柏林定义。目前，有3个阶段： 轻度、中度和重度，它们的相关的死亡率增力日（分别为27%;95%CI，24%-30%;32%;95% Cl，29 % -34 % ;和45 % ; 95 % Cl，42 % -48 % ; P< . OOl)和存活者中机械通气持续时间的中位 数提高(分别为5天；四分位数[IQR]，2-11;7天;IQR，4-14;和9天；193,5-17;?<.001)。该定 义利用对含有生理信息之4个多中屯、临床数据组的4188名ARDS患者和3个单中屯、数据组的 269名A畑S患者进行患者水平元分析在经验上进行评价。A畑S的类别基于由化02/Fi02比所 确定的低氧血的程度，其中化02是动脉血中的氧分压，而Fi02是吸入氧的分数。特别地，分 类如下：（1)轻度ARDS:Pa02/Fi02大于200mm化并且小于或等于300mm化；（2)中度ARDS: Pa02/Fi02大于IOOmm Hg并且小于或等于^ 200mm Hg;和（3)重度A畑S:Pa02/Fi02小于或等 于IOOmm Hg。表VII示出了急性呼吸窘迫综合征的完整柏林定义。
[012 引 表 VII
[0129] 急性呼吸窘迫综合征的柏林定义
[0130]
[0131] 缩写:CPAP，连续正气道压;FI02，吸入氧的分数;Pa〇2，动脉氧分压;P邸P，呼气未正 压通气。
[0132] a胸部放射照片或计算机断层显像扫描。
[0133] b如果海拔高于looom，应如下计算校正因子：[化化/Fi02X(大气压/760)]。
[0134] K运在轻度急性呼吸窘迫综合征组中可W W非侵入性方式递送。
[0135] 数据表明，在美国，并发一系列危重疾病的运种常见ICU问题估计每年为190,000 例。然而，健康的肺调节流体W维持少量的间质流体和干肺泡;肺损伤引起间质和肺泡两者 中具有过量的流体。损伤的后果部分地包括气体交换受损、肺顺应性降低和肺动脉压增加。
[0136] 已列举了超过60个ARDS的病因，其中最常见的是:脈毒症、吸入、肺炎、重度创伤 (双侧肺挫伤、长骨骨折后的脂肪栓塞、在重度创伤或烧伤和巨大创伤性组织损伤后几天发 生的脈毒症）、大量输血、输血相关性急性肺损伤、肺和造血干细胞移植、药物和酒精W及遗 传决定因素例如表面活性剂B蛋白（SP-B)基因突变。
[0137] 病理生理学是复杂的并且仍尚未被完全理解。嗜中性粒细胞在初始炎性反应中起 重要作用。早期的ALI/ARDSW嗜中性粒细胞迁移到肺泡隔室(alveolar compartment)中为 特征，肺泡隔室进而释放有害物质，例如蛋白酶和明胶酶A和B。
[0138] 在临床上，急性期被描述为放射造影的浸润发作、与肺水肿一致、低氧血症和呼吸 功增加。7至10天后明显的后期W纤维性肺泡炎为特征。通过放射成像，线性不透明显影强 调了由肉芽组织填充的空气空间。在特征上，需要持续的机械通气，伴随高水平的PEEP(呼 气末正压通气)和高水平的吸入氧(Fi02)。
[0139] ARDS的管理(表VIII)包括治疗潜在的病症、机械性或非侵入性通气、流体和血流 动力学治疗、治疗机会感染、营养和药理学治疗。目前，仍没有针对ALI/ARDS的特定药理学 治疗。在大型试验中失败的药剂部分地包括糖皮质激素、前列地尔、表面活性剂、酬康挫、N-乙酷半脫氨酸、丙环司坦、利索茶碱和位点失活重组因子Vila。鉴于担屯、医院内感染或危重 疾病多神经病的风险增加 W及死亡率未能有所改善，不建议在ARDS中常规使用糖皮质激 素。
[0140] 表VIII
[0141] 对患有ARDS的患者的管理
[0146] 左西替利嗦加孟鲁司特的使用填补了重症医学运一领域中尚未满足的需求。不受 特定理论的限制，左西替利嗦不仅是一种有效的抗组胺药而且在生理学剂量下还起阻断 比-8(白细胞介素8)的作用。化-8是调节在ALI/ARDS急性期中可见之嗜中性粒细胞的通量 的信号传导蛋白（趋化因子）。此外，左西替利嗦阻断IL-6(白细胞介素-6)，IL-6是充当对损 伤和发热的两种急性期反应的主要介体的信号传导蛋白。孟鲁司特是一种安全、有效的白 =締受体括抗剂并且阻断LTD4的作用，而LTD4是在收缩气道平滑肌方面最强效的半脫氨酷 白S締。通过经口或静脉内给予，可在数分钟至数小时内实现FEVia秒用力呼气量）的15% 增加，如图7中所示。
[0147] 不受特定理论的限制，两种分子协同作用W减少嗜酸性粒细胞的数量和/或迁移， 其中嗜酸性粒细胞被认为是炎症的标志。作为妊娠 B类药物，左西替利嗦加孟鲁司特的组合 可安全地用在众多ICU临床背景下W增强现有的治疗方案，从而降低发病率/死亡率。
[0148] 如进一步在下文的实施例2中所讨论的，左西替利嗦和孟鲁司特的组合将通过促 进尽早拔管来降低对手术操作(例如支气管镜检查和气管切开术)的需求。运进而将导致减 少在重症监护治疗病房（Intensive化re化it)中常见的并发症，例如医院内感染、机械通 气继发性气胸、血栓栓塞、继发性出血、应激和稱疮性溃瘍。除前述并发症的非排他性列表 之外，缩短的肺和CNS (中枢神经系统)愈合时间将有效地减少住院时间并降低对数字成像 和修正手术的需求。患者将受益于肺功能和神经结果的改善。例如，如实施例2中所示，可用 左西替利嗦加孟鲁司特的组合经鼻胃管来治疗根据国际标准患有闭合性头部损伤和中度 ARDS的患者。患者在第2天被拔管并且在第4天出院。在运一类肺损伤中，单独插管术的统计 平均时间是7天。
[0149] 有利地，可避免糖皮质激素的使用。此外，左西替利嗦和孟鲁司特的组合可安全地 与很多现有的治疗方案(例如，急性脑损伤、急性肺损伤、急性卒中、脑膜炎、肺炎、脈毒症） 联合使用。例如，可将典型的抗生素与左西替利嗦和孟鲁司特组合施用于患者;运样的抗生 素包括但不限于万古霉素、美罗培南、阿莫西林/e克拉维酸、左氣沙星、赃拉西林/他佐己 坦、头抱曲松、克林霉素、阿奇霉素、甲氧节晚/横胺甲恶挫、多西环素或其组合。另外的药 剂还包括，但不限于广谱抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药和抗真菌剂。此外，鉴于左西替利嗦 和孟鲁司特两者的优异安全性，可将该组合与在重症监护、医院或口诊背景下所使用的很 多常见类药物一