技术特征：
1.四并环化合物，其特征在于，所述化合物为如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中，a选自c
6-c
10
芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被m个独立的r4取代，其中m独立地为0至5中的任一整数；x和y各自独立地选自cr7或n；z1和z2各自独立地选自-o-、-cr
7-或-nr
7-；l1、l2和l3各自独立地独立选自-(ch2)
n-或-(ch2)
n-o-(ch2)
p-o-(ch2)
o-或-o-(ch2)
q-，其中每一个n、o、p和q各自独立地为0至3中的任一整数；r1和r2各自独立地选自氢和c
1-c8烷基，或者r1和r2与其所连接的碳原子共同形成c
3-c6环烷基，所述烷基和环烷基各自任选地被至少1个r8取代，r1或r2与a环形成4-8元饱和碳环或杂环；r3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-nh(r7)、-c(＝o)-nh(r7)、c
1-c6烷基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、c
1-c3烷氧基和c
1-c6卤代烷基，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个r8取代；r4选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-nh(r7)、-c(＝o)-nh(r7)、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、c
1-c3烷氧基和c
1-c6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个r8取代；r5和r6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-n(r7)(r8)、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、c
1-c3烷氧基和c
1-c6卤代烷基，或者r7和r8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个r
10
取代；r7各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-n(r8)(r9)、-c(＝o)-n(r8)(r9)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-s(＝o)
2-r8、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、c
1-c3烷氧基或c
1-c6卤代烷基，或者r8和r9与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个r8取代；每一个r8和r9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、3至14元杂环烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷氧基、c
6-c
10
芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤
代烷氧基、芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至少1个r
10
取代；r1至r9中所述杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别独立地选自-c(＝o)n(r
10
)-、-n(r
10
)-、-nh-、-n＝、-o-、-s-、-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)
2-和-n(r
10
)c(＝o)n(r
10
)-，所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3；每一个r
10
各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、氨基、异丙基、环丙基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基和苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为如式i-1、i-2、i-3、i-4、i-5或i-6任一所示的化合物，一所示的化合物，3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其为如式i-1-1、i-2-1、i-3-1、i-4-1、i-5-1或i-6-1任一所示的化合物，
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其为如式1至式94任一所示的化合物，
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有有效剂量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的一种或多种。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包含至少一种药学上可接受的辅料。7.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备预防和/或治疗由sos1过度表达引起的疾病的药物中的用途。8.一种如权利要求1～4中任一项所述的式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备sos1抑制剂药物中的用途。9.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的任一种或多种。
技术总结
本发明属于药物化学领域，涉及四并环化合物及其药物组合物和应用，所述化合物为如式I所示的四并环化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，所述R1～R6以及L1、L2、L3、Z1、Z2、X和Y基团如说明书所定义。本发明所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的SOS1抑制活性，因此可作为SOS1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防由SOS1过度表达的疾病如癌症的药物，从而在医药领域中进行应用。本发明中的四并环化合物表现出优良的生物活性及可成药性，极具药物开发前景。极具药物开发前景。极具药物开发前景。
技术研发人员：方华祥 杨秀眉
受保护的技术使用者：武汉誉祥医药科技有限公司
技术研发日：2021.12.24
技术公布日：2022/7/1