异的方法，其包括：（a)使由测试样品产生的基因组DNA文库与第一组探针在足以使所述基 因组DNA与所述第一组探针杂交的条件下接触，其中所述第一组探针与存在于所述基因组 DNA文库中的目的核酸互补；(b)将与所述第一组探针杂交的基因组DNA与未杂交的那些分 离；从而获得富集的目的基因组DNA群；（c)使由测试样品产生的cDNA文库与第二组探针 在足以使所述cDNA与所述第二组探针杂交的条件下接触，其中所述第二组探针与存在于 所述cDNA文库中的目的cDNA互补；（d)将与所述第二组探针杂交的cDNA与未杂交的那些 分离；从而获得富集的目的cDNA群；（d)将所富集的目的基因组DNA与所富集的目的cDNA 混合以获得目的核酸群；以及（e)对目的核酸进行测序。在一些实施方案中，以预定比率 (例如，以约10 : 1、5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10的比率）来混合所富集的目 的基因组DNA与所富集的目的cDNA。
[0080] 在一些实施方案中，提供了同时确定测试样品中的目的核酸的遗传变异及其RNA 转录物中的变异的方法，其包括：(a)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与 所述探针杂交的条件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补， 并且其中核酸混合物包含获自测试样品的基因组DNA序列和cDNA序列；(b)将与所述探针 杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；以及（c)对目的核酸进行 测序。在一些实施方案中，提供了同时确定测试样品中的目的核酸的遗传变异及其RNA转 录物中的变异的方法，其包括：（a)提供包含获自测试样品的基因组DNA序列和cDNA序列 的核酸混合物；(b)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条 件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补；（c)将与所述探针 杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；以及（d)对目的核酸进行 测序。在一些实施方案中，提供了同时确定测试样品中的目的核酸的遗传变异及其RNA转 录物中的变异的方法，其包括：(a)将由测试样品产生的基因组DNA文库与由测试样品产 生的cDNA文库混合以提供核酸混合物；(b)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述 核酸与所述探针杂交的条件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸 互补；（c)将与所述探针杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；以 及⑷对目的核酸进行测序。在一些实施方案中，以预定比率（例如，以约10 : 1、5 : 1、 2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10的比率）来混合基因组DNA文库与cDNA文库。
[0081] 在一些实施方案中，提供了同时确定测试样品中的目的核酸的遗传变异及其RNA 转录物中的变异的方法，其包括：(a)将测试样品中的RNA逆转录为cDNA;(b)产生包含基 因组DNA序列和cDNA序列的DNA文库以提供核酸混合物；（c)使所述核酸混合物与一组探 针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合 物中的目的核酸互补；（d)将与所述探针杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集 的目的核酸群；以及（e)对目的核酸进行测序。
[0082] 本文所述的方法可用于分析来自个体的核酸样品，其可用于包括但不限于以下的 目的：1)诊断个体中的疾病（例如，癌症），2)评估在个体中发生疾病（例如，癌症）的风 险，3)确定个体对治疗方案（例如，癌症治疗）的响应性，4)评价对个体的治疗（例如，癌 症治疗）功效，5)确定对个体的连续治疗（例如，癌症治疗）；以及6)预测个体对治疗方案 (例如，癌症）的响应性。在一些实施方案中，所述方法可用于基因测试（例如，出生前筛 选）。在一些实施方案中，所述方法用于预测药物在个体中的药代动力学。
[0083] 本文所述的方法特别地用于个体化医疗设置（personalized medicine setting)，其中确定了包含与个体基因组DNA和RNA信息有关的核酸特征谱并将其用作用 于设计个体化治疗方案的向导。获得来自个体样品的基因组DNA和RNA的信息的能力使样 品的使用最大化并使临床测试简单而有效。
[0084] 在一些实施方案中，来自测试样品的核酸混合物还可包含对照基因组DNA序列和 /或对照cDNA序列。分别索引这些对照序列以方便数据分析和比较。对照序列可来源于同 一个体。例如，在一些实施方案中，当测试样品是肿瘤样品时，对照序列可来源于来自同一 个体的正常组织的对照样品。在一些实施方案中，对照序列来源于从不同个体（例如，诊断 未有疾病的个体）获得的对照样品。
[0085] 在一些实施方案中，可通过以预定比率（例如，以约100,000:1、10, 000:1、 1.000 : 1、100 : 1、10 : 1、5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、 1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1，000、1:10,000 或 1 : 100, 000中任意的比率）将富集之前的核酸混合物与富集的目的核酸群组合来获得核 酸混合物。这允许在全基因组水平和/或全转录组水平上的广泛测序（或分析）以及目的 核酸的深度测序两者。
[0086] 因此，例如，在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获 得基因组DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其 包括：(a)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条件下接 触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补，并且其中核酸混合物包含 获自测试样品的基因组DNA序列和cDNA序列；(b)将与所述探针杂交的核酸与未杂交的 那些分离；从而获得富集的目的核酸群；（c)以预定比率（例如，对于混合物：富集的，以约 100.000 : 1、10,000 : 1、1，000 : 1、100 : 1、10 : 1、5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、 1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、1 : 600、1 : 700、1 : 800、1 : 900、 1 : 1，000、1 : 10,000或1 : 100,000中任意的重量比）向富集的目的核酸群添加初始核 酸混合物，以及（d)对新混合物中的基因组DNA序列和CDNA序列进行测序。在一些实施方 案中，提供了表征核酸的方法（例如，获得基因组DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测 遗传变异和RNA转录物中的变异）：（a)提供包含获自测试样品的基因组DNA序列和cDNA序 列的核酸混合物；(b)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的 条件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补；(C)将与所述探 针杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；(d)以预定比率（例如， 对于混合物：富集的，以约 100,000:1、10,000:1、1，000:1、100:1、10:1、5:1、 2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、1 : 600、 1 : 700、1 : 800、1 : 900、1 : 1,000、1 : 10,000 或 1 : 100,000 中任意的重量比）向富 集的目的核酸群添加初始核酸混合物，以及（e)对新混合物中的基因组DNA序列和cDNA序 列进行测序。在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获得基因组 DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其包括：(a)将 由测试样品产生的基因组DNA文库与由测试样品产生的cDNA文库混合以提供核酸混合物； (b)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条件下接触，其中 所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补；（c)将与所述探针杂交的核酸与未 杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；（d)以预定比率（例如，对于混合物：富集 的，以约1〇〇,〇〇〇:1、1〇,〇〇〇:1、1，〇〇〇:1、1〇〇:1、1〇:1、5:1、2:1、1:1、1:2、 1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、1 : 600、1 : 700、1 : 800、 1 : 900、1 : 1，000、1 : 10, 000或1 : 100,000中任意的重量比）向富集的目的核酸群添 加初始核酸混合物，以及（e)对新混合物中的基因组DNA序列和cDNA序列进行测序。在一 些实施方案中，以预定比率（例如以约10 : 1、5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10 的比率）来混合基因组DNA文库和cDNA文库。
[0087] 在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获得基因组DNA 和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其包括：(a)将测 试样品中的RNA逆转录为cDNA ; (b)产生包含基因组DNA序列和cDNA序列的DNA文库以 提供核酸混合物；（c)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的 条件下接触，其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补；(d)将与所述探 针杂交的核酸与未杂交的那些分离；从而获得富集的目的核酸群；(e)以预定比率（例如， 对于混合物：富集的，以约1〇〇,〇〇〇:1、1〇,〇〇〇:1、1，〇〇〇:1、1〇〇:1、1〇:1、5:1、 2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、1 : 600、 1 : 700、1 : 800、1 : 900、1 : 1,000、1 : 10,000 或 1 : 100,000 中任意的重量比）向富 集的目的核酸群添加初始核酸混合物，以及（f)对新混合物中的基因组DNA序列和cDNA序 列进彳丁测序。
[0088] 在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获得基因组DNA 和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其包括：(a)使 由测试样品产生的基因组DNA文库与第一组探针在足以使所述基因组DNA与所述第一组 探针杂交的条件下接触，其中所述第一组探针与存在于所述基因组DNA文库中的目的核酸 互补；(b)将与所述第一组探针杂交的基因组DNA与未杂交的那些分离；从而获得富集的 目的基因组DNA群；（c)使由测试样品产生的cDNA文库与第二组探针在足以使所述cDNA 与所述第二组探针杂交的条件下接触，其中所述第二组探针与存在于所述cDNA文库中的 目的cDNA互补；（d)将与所述第二组探针杂交的cDNA与未杂交的那些分离；从而获得富 集的目的cDNA群；（e)将所富集的目的基因组DNA与所富集的目的cDNA混合以获得目的 核酸群；（f)以预定比率（例如，对于未富集的：富集的，以约100, 〇〇〇 : 1、1〇, 〇〇〇 : 1、 1.000 : 1、100 : 1、10 : 1、5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、 1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1，000、1:10,000或 1 : 100, 000中任意的重量比）向目的核酸群添加富集前的基因组DNA文库与CDNA文库混 合物，以及（f)对新混合物中的基因组DNA序列和cDNA序列进行测序。
[0089] 在一些实施方案中，可将获自同一测试样品的基因组DNA序列添加到富集的核酸 混合物中。基因组DNA序列的添加允许，例如，在全基因组水平上的广泛测序（或分析）以 及目的核酸的深度测序两者。在一些实施方案中，基因组DNA序列与核酸混合物的期望比 率为约1〇〇,〇〇〇:1、1〇,〇〇〇:1、1，〇〇〇:1、1〇〇:1、1〇:1、5:1、2:1、1:1、1:2、 1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、1 : 600、1 : 700、1 : 800、 1 : 900、1 : 1,000、1 : 10, 000或1 : 100,000中任意一个。
[0090] 因此，例如，在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获 得基因组DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其包 括：(a)使所述核酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条件下接触， 其中所述探针与存在于所述核酸混合物中的目的核酸互补，并且其中核酸混合物包含获自 测试样品的基因组DNA序列和cDNA序列；(b)将与所述探针杂交的核酸与未杂交的那些分 离；从而获得富集的目的核酸群；（c)向富集的目的核酸群添加来自测试样品的基因组DNA 序列以获得预定比率（例如，以约1〇〇,〇〇〇:1、1〇,〇〇〇:1、1，〇〇〇:1、1〇〇:1、1〇:1、 5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、 1 : 600、1 : 700、1 : 800、1 : 900、1 : 1,000、1 : 10,000 或 1 : 100,000 中任意的重量 比）的基因组DNA序列与富集的核酸混合物，以及（d)对新混合物中的基因组DNA序列和 cDNA序列进行测序。在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如，获得 基因组DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其包 括：（a)提供包含获自测试样品的基因组DNA序列和cDNA序列的核酸混合物；(b)使所述核 酸混合物与一组探针在足以使所述核酸与所述探针杂交的条件下接触，其中所述探针与存 在于所述核酸混合物中的目的核酸互补；（c)将与所述探针杂交的核酸与未杂交的那些分 离；从而获得富集的目的核酸群；（d)向富集的目的核酸群添加来自测试样品的基因组DNA 序列以获得预定比率（例如，以约1〇〇,〇〇〇:1、1〇,〇〇〇:1、1，〇〇〇:1、1〇〇:1、1〇:1、 5 : 1、2 : 1、1 : 1、1 : 2、1 : 5、1 : 10、1 : 100、1 : 200、1 : 300、1 : 400、1 : 500、 1:600、1:700、1:800、1:900、1:1，000、1:10,000 或 1:100,000 中任意的重 量比）的基因组DNA序列与富集的核酸混合物，以及（e)对新混合物中的基因组DNA序列 和cDNA序列进行测序。在一些实施方案中，提供了表征测试样品中的核酸的方法（例如， 获得基因组DNA和RNA的核酸特征谱和/或同时检测遗传变异和RNA转录物中的变异），其 包括：（a)将由测