作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物的制作方法_2

文档序号:9475657阅读:来源:国知局
仲胺,叔胺,锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸,酸,醒,酬,酷胺,脉,脈,讽, 横酷胺,硫酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸,氨横酸,憐酸醋,憐酸,棚酸醋,棚 酸,方酸醋,方酸,朽,阱,过氧化物,其中酸,过氧化物,硫酸,仲胺,叔胺, 锭,醋,酬,酷胺,脉,朽,阱可W为非环或环状的;杂芳基选自巧喃基,嚷吩基, 嚷挫基,异嚷挫基,嗯挫基,异嗯挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫基,四 挫基,=挫基,化晚基,化嗦基,化嗦基,和喀晚基 R54选自氨和(Cie)烷基; RM'为(Cie)烷基; R55和R56独立地选自氨和(C1e)烷基;和R57选自氨,(Cie)烷基,芳基,杂芳基;和 A郝A2独立地选自:氨,(Cie)烷基,芳基,杂芳基,8〇2〇1,S〇2ND2d3,C0D4,C0C0D4, C00D4,CONDSdS, COCONDSdS, COCOOD*,C(=ND7)DS, C(=NW)ND1°d1i; Al和A2可W彼此不相连,或结合形成环结构; 〇1,〇2,〇3,〇4,〇5,〇6,〇7,护,护,〇1°,和D。各自独立地选自:H,Ci-Cso烷基, C3-C5。环烷基,C3-Cs。締基,C广Cso环締基,苯基,杂芳基,C3-C5。酷胺和C3-C5。酸; 杂芳基选自化晚基,化嗦基,化嗦基,喀晚基,巧喃基,嚷吩基,苯并嚷吩基,嚷 挫基,异嚷挫基,嗯挫基,苯并嗯挫基,异嗯挫基,咪挫基,苯并咪挫基,IH-咪挫 并[4, 5-b]化晚-2-基,IH-咪挫并[4, 5-C]化晚-2-基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫 基,四挫基,四嗦基,=嗦基和=挫基;条件是包含所述C3-C2。締基的碳-碳双键或所 述C3-C2。烘基的碳-碳S键的碳原子不是与连接〇2,〇3,〇5,〇6,〇7,〇9,〇1°,和D"的氮 的连接点;其中所述Ci-Cso烷基,C3-C5。环烷基,C3-C5。締基,C4-C5。环締基,芳基, 苯基,杂芳基,C3-C5。酷胺和C3-C5。酸任选被一至=个相同或不同的如下官能团取代: (Cl6)烷基,(Cs6)环烷基,氯基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cl6)烧 氧基,面素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸,酸, 醒,酬,酷胺,脉,脈,讽,横酷胺,硫酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸,氨横 酸,憐酸醋,憐酸,棚酸醋,棚酸,方酸醋,方酸,朽,阱,过氧化物和类固醇,其 中酸,过氧化物,硫酸,仲胺,叔胺,锭,醋,酬,酷胺,脉,目亏,阱可W为非环 或环状的; Z选自:

11,12,13,14,15,16,17和1洛自独立地选自化面素,((:16)烷基,佑6)环烧 基,(〔26)締基,(〔46)环締基,(〔26)烘基,〔尺81尺82〇尺83,〔〇尺84,COORss,或CONRsgRsy ;其中所述烷基和环烷基各自任选被一至=个相同或不同的如下基团取代:氯基,苯基, 芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cie)烷氧基,面素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺, 锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸,酸,醒,酬,酷胺,脉,脈,讽,横酷胺,硫 酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸,氨横酸,憐酸醋,憐酸,棚酸醋,棚酸,方酸 醋,方酸,目亏,阱,过氧化物,其中酸,过氧化物,硫酸,仲胺,叔胺,锭,醋, 酬,酷胺,脉,朽,阱可W为非环或环状的;杂芳基选自巧喃基,嚷吩基,嚷挫基, 异嚷挫基,嗯挫基,异嗯挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫基,四挫基,S 挫基,化晚基,化嗦基,化嗦基,和喀晚基; 尺81,尺82,尺83,尺84,尺85,尺86,和尺8洛自独立地选自化((:16)烷基,佑6)环烷基, 也6)締基,(〔4 6)环締基,也6)烘基; f和g选自:H,CN, (C1-C4)烷基,和佑-Ce)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任 选被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz,C00R,和CONRiRz; 其中f和g可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; fi和gi选自:H,CN, (C1-C4)烷基,和佑-Ce)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任 选被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz,C00R,和CONRiRz; 和其中f郝g可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; 和其中f和fi可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; 和其中f和gi可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; 和其中g和fi可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; 和其中f和g可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; h和i选自:H, (C1-C4)烷基,和佑-Ce)环烷基.其中所述烷基或环烷基任选被一 至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz,C00R,和CONRiRz; 和其中h和i可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; j和k选自:H,F,(C1-C4)烷基,和(Cs-Ce)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选 被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH,OR,NRiRz,COOR,和CONRiRz; 和其中j和k可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; 并且此外其中j+k为C=O; 1,m和P选自化面素、0H、NRiaRza、(C1-C4)烷基、(Cs-Ce)环烷基、OR、面素(仅连接 至碳)、OR、NRiRz、C00R、CONRiRz、和基团X,所述(C1-C4)烷基任选被一至S个选自F、0H、 OR、NRiRz、C00R、CONRiRz的取代基取化所述(Cs-Ce)环烷基任选被一至S个选自F、0H、OR、 NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代; 11和O选自:H,F,(C1-C4)烷基,和(Cs-Ce)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选 被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz,C00R,和CONRiRz; 和其中n和O可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环; Ar选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至S个相同或不同的 面素或一至=个相同或不同的选自基团Y的取代基取代;杂芳基选自化晚基,化嗦基, 化嗦基,喀晚基,巧喃基,嚷吩基,嚷挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫 基,四挫基,和S挫基; 基团X选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至立个相同或不 同的面素或一至S个相同或不同的选自基团D的取代基取代;杂芳基选自化晚基,化嗦 基,化嗦基,喀晚基,巧喃基,嚷吩基,嚷挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化 挫基,四挫基,和S挫基; 基团Y选自OH, 0R,NRiRz,CN,C00R,CONRiRz, (C1-C4)烷基,(Cs-Ce)环烷基,基团Yi和其中所述烷基或环烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz, COOR,和CONRiRz; 基团Yi选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至=个相同或不 同的面素或一至S个相同或不同的选自基团Yz的取代基取代;杂芳基选自化晚基,化嗦 基,化嗦基,喀晚基,巧喃基,嚷吩基,嚷挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化 挫基,四挫基,和S挫基; 基团Yz选自地,0R,NRiRz,CN,C00R,CONRiRz, (C1-C4)烷基,(Cs-Ce)环烷基,基团Yi和其中所述烷基或环烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz, COOR,和CONRiRz; 氏町,1?2,而。和1?2。独立地为&町-〔4)烷基,佑-(:6)环烷基;其中所述烷基或环 烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代:F,OH, 0R,NRiRz,C00R,CONRiRz; 和其中Ri和R巧W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环. 本发明的另一实施方案设及用于治疗感染病毒(特别是其中所述病毒为HIV)的哺乳动 物的方法,包括对所述哺乳动物给予抗病毒有效量的上文式I化合物、和一种或多种药学 上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。任选地,式I化合物可W与抗病毒有效量的AIDS 治疗剂组合给药,所述AIDS治疗剂选自:(a)AIDS抗病毒剂;(b)抗感染剂;(C)免疫调节 剂;和(d)其他HIV进入抑制剂。
[0020] 本发明的另一实施方案设及一种药物组合物,其包含抗病毒有效量的式I化合物 和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和任选与抗病毒有效量的选自由W下组 成的组的AIDS治疗剂组合:(a)AIDS抗病毒剂;化)抗感染剂;(C)免疫调节剂;和(d)其 它HIV进入抑制剂。
[0021] 在本发明的另一实施方案中,提供一种或多种制备式I化合物的方法。
[0022] 本发明针对运些和下文所述的其它重要目标。
[0023] 实施方案详述 由于本文所述化合物可能具有不对称中屯、且因此W非对映异构体与对映异构体的混 合物形式存在,因此除其混合物W外,本发明也包括式I化合物的个别非对映异构形式和 对映异构形式。
[0024] 定义 除非在本申请的别处另外特定阐述,否则一个或多个W下术语可用于本文中且应具有W下含义: 术语"H"是指氨,包括其同位素。
[0025] 如本文和权利要求中所使用的术语"Cle烷基"(除非另外规定)是指直链或支链 烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、了基、异了基、叔了基、戊基、己基等。
[0026] "C1-C4氣烷基"是指经F取代的C1-C4烷基,其中至少一个H原子被F原子取代,且 各H原子可独立地被F原子取代。
[0027]"面素"是指氯、漠、舰或氣。
[002引"芳基"或"Ar"基团指具有完全共辆的JT电子体系的全碳单环或稠环多环(亦即 共享相邻的一对碳原子的环)基团。芳基的实例为但不限于苯基、糞基和蔥基。芳基可被取 代或未被取代。取代时,取代基优选为选自W下的一或多种:烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂 脂环基、径基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、琉基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、 硫代杂脂环基氧基、氯基、面素、硝基、幾基、0-氨基甲酯基、N-氨基甲酯基、C-酷胺基、N-酷 胺基、C-簇基、0-簇基、亚横酷基、横酷基、横酷胺基、=面代甲基、脈基、氨基和-NRXRY(其 中r和RY独立地选自由氨、烷基、环烷基、芳基、幾基、C-簇基、横酷基、S面代甲基,和组合 而成的5员或6员杂脂环组成的组)。
[0029] 如本文所使用,"杂芳基"是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原 子且另外具有完全共辆的n电子系统的单环或稠环(亦即共享相邻的一对原子的环)基 团。除非另外指示,否则杂芳基可于杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意,如本领域中已 知,若母体杂芳基的N-氧化物在化学上可行,则术语杂芳基意欲涵盖该N-氧化物。杂芳基 的实施例为但不限于巧喃基、嚷吩基、苯并嚷吩基、嚷挫基、咪挫基、嗯挫基、嗯二挫基、嚷二 挫基、苯并嚷挫基、S挫基、四挫基、异嗯挫基、异嚷挫基、化咯基、化喃基、四氨化喃基、化挫 基、化晚基、喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基、嚷岭基、巧挫基、苯并嗯挫基、苯并咪挫基、吗I噪基、 异吗I噪基、化嗦基、二嗦基、化嗦、=嗦基、四嗦基和四挫基。取代时,取代基优选为选自W 下中的一或多种:烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、径基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 杂脂环基氧基、硫代烷氧基、琉基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氯基、面 素、硝基、幾基、0-氨基甲酯基、N-氨基甲酯基、C-酷胺基、N-酷胺基、C-簇基、0-簇基、亚 横酷基、横酷基、横酷胺基、S面代甲基、脈基、氨基和-NRXRY,其中r和RY如上文所定义。
[0030] 如本文所使用,"杂脂环"基团指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的 原子的单环或稠环基团。各环选自提供稳定键排列的环且不意欲涵盖不存在的系统。运些 环也可具有一或多个双键。然而,运些环不具有完全共辆的JT电子系统。杂脂环基的实例 为但不限于氮杂环下烷基、赃晚基、赃嗦基、咪挫嘟基、嚷挫烷基、3-化咯烧-I-基、吗嘟基、 硫代吗嘟基和四氨化喃基。取代时,取代基优选为选自W下中的一或多种:烷基、环烷基、芳 基、杂芳基、杂脂环基、径基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、琉基、硫代烷氧基、 硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氯基、面素、硝基、幾基、硫代幾基、O-氨基 甲酯基、N-氨基甲酯基、0-硫代氨基甲酯基、N-硫代氨基甲酯基、C-酷胺基、C-硫代酷胺 基、N-酷胺基、C-簇基、0-簇基、亚横酷基、横酷基、横酷胺基、S面代甲横酷胺基、S面代甲 横酷基、甲娃烷基、脉基、脈基、脈基、麟酷基、氨基和-NRXRY,其中r和RY如上文所定义。
[0031] "烷基"是指饱和脂族控,包括直链和支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子 (每当本文陈述数值范围(例如"1至20")时,其是指该基团(在此情况下为烷基)可含有 1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,至多且包括20个碳原子)。更优选,其为具有1至 10个碳原子的中等大小的烷基。最优选,其为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经 取代或未经取代。取代时,取代基优选为个别选自W下的一或多种面代烷基、环烷基、芳 基、杂芳基、杂脂环基、径基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、琉基、硫代烷氧基、 硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氯基、面素、硝基、幾基、硫代幾基、0-氨基 甲酯基、N-氨基甲酯基、0-硫代氨基甲酯基、N-硫代氨基甲酯基、C-酷胺基、C-硫代酷胺 基、N-酷胺基、C-簇基、0-簇基、亚横酷基、横酷基、横酷胺基、S面代甲横酷胺基、S面代甲 横酷基,和组合而成的5员或6员杂脂环。
[0032]"环烷基"是指其中一或多个环不具有完全共辆的31电子系统的全碳单环或稠环 (亦即共享相邻的一对碳原子的环)基团。环烷基的实例为但不限于环丙烷、环下烧、环戊 烧、环戊締、环己烧、环己締、环庚烧、环庚締和金刚烧。环烷基可经取代或未经取代。取代 时,取代基优选为个别选自W下的一或多种:烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、径基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、琉基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂 环基氧基、氯基、面素、硝基、幾基、硫代幾基、0-氨基甲酯基、N-氨基甲酯基、0-硫代氨基甲 酷基、N-硫代氨基甲酯基、C-酷胺基、C-硫代酷胺基、N-酷胺基、C-簇基、0-簇基、亚横酷 基、横酷基、横酷胺基、=面代甲横酷胺基、=面代甲横酷基、甲娃烷基、脉基、脈基、脈基、麟 酷基、氨基和-NRXRy,其中r和Ry如上文所定义。
[0033]"締基"是指具有至少两个碳原子和至少一个碳一碳双键的如本文所定义的烷基。
[0034]"烘基"是指具有至少两个碳原子和至少一个碳一碳参键的如本文所定义的烷基。 [003引"径基"是指-OH基团。
[0036]"烷氧基"是指-〇-烷基和-〇-环烷基两者,如本文所定义。
[0037]"芳氧基"是指-0-芳基和-0-杂芳基两者,如本文所定义。
[0038]"杂芳氧基"是指杂芳基-0-基团,其中杂芳基如本文所定义。
[0039]"杂脂环基氧基"是指杂脂环-0-基团,其中杂脂环如本文所定义。
[0040]"琉基"是指-甜基团。
[0041]"硫代烷氧基"是指-S-烷基和-S-环烷基两者,如本文所定义。
[0042]"硫代芳氧基"是指-S-芳基和-S-杂芳基两者,如本文所定义。
[0043]"硫代杂芳氧基"是指杂芳基-S-基团,其中杂芳基如本文所定义。
[0044]"硫代杂脂环基氧基"是指杂脂环-S-基团,其中杂脂环如本文所定义。
[0045]"幾基"是指-C(=0) -R"基团,其中R"选自由氨、烷基、締基、烘基、环烷基、芳基、杂 芳基(经由环碳键结)和杂脂环基(经由环碳键结)组成的组,各自如本文所定义。
[0046] "醒"基指R"为氨的幾基。
[0047] "硫代幾基"是指-C(=巧-R"基团,其中R"如本文所定义。
[004引"酬基"是指-CC(=0)C-基团,其中处于C=O任一侧或两侧的碳可能为烷基、环烧 基、芳基或者杂芳基或杂脂环基的碳。
[004引面代甲烧幾基"是指Z3CC(=0)-基团,其中该Z为面素。
[0050] "C-簇基"是指-C(=0)0-R"基团,其中R"如本文所定义。
[005。 "0-簇基"是指R"C(-0)0-基团,其中R"如本文所定义。
[005引"簇酸"基团指C-簇基,其中R"为氨。
[0053] "二面代甲基"是指-CZg基团,其中Z为如本文所定义的面素基团。
[0054] 面代甲横酷基"是指Z3CS(=0)2-基团,其中Z如上文所定义。
[0055] 面代甲横酷胺基"是指ZsCS(=0)2NRX-基团,其中Z如上文所定义,且r为H或 咕6)烷基。
[0056] "亚横酷基"是指-S(=0)-R"基团,其中R"为咕e)烷基。
[0057] "横酷基"是指-S(=0)2R"基团,其中R"为咕e)烷基。
[005引 "S-横酷胺基"是指-S(=0)zNRXrY,其中R嘴RY独立地为H或(C1 6)烷基。
[0059] "N-横酷胺基"是指R"S(=0)2NR广基团,其中Rx为H或(Cl6
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