法使用MeOH/CHCl3(0. 1:9.9)作为洗脱液纯化 所得粗物质W获得黄色粘性液体形式的3, 4-二氨异哇嘟-U2H)-酬（3g)。
[0105]步骤 2:
在氮气气氛下向100mLS颈圆底烧瓶中装载3, 4-二氨异哇嘟-I(2H)-酬巧OOmg)、苯 (IOmL)和憐酷氯（4. 5mL)。将该反应混合物加热至120°C持续2小时。将该反应混合物冷 却至室溫并在减压下除去溶剂。用饱和NaHC〇3溶液中和所得油并将抑调节至8-9。用二氯 甲烧（IOOmL)稀释水层并采用二氯甲烧（2X50mL)进一步萃取。用盐水（50mL)洗涂合并 的有机层并经无水Na2S〇4干燥。在减压下的溶剂蒸发提供黄色液体形式的粗1-氯-3, 4-二 氨异哇P林化OOmg)，其被进一步使用而不经任何纯化。
[0106]步骤 3:
在氮气气氛下向1-氯-3, 4-二氨异哇嘟（600mg)在干燥DMF巧血）中的揽拌溶液中 添加赃嗦（1.5g)。在80°C下揽拌该反应混合物16小时，然后在减压下除去溶剂。用二氯 甲烧巧OmL)稀释所得油并用盐水（20mL)洗涂。经无水Na2S〇4干燥有机层并使用旋转蒸发 仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCls(1. 0:9. 0)作为洗脱液纯化所得粗物质W提供黄 色粘性液体形式的1-(赃嗦-1-基）-3, 4-二氨异哇嘟（500mg)。
[0107]步骤 4:
向 2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2, 4-S挫-1-基）-IH-化咯并[2,3-C]化 晚-3-基）-2-氧代乙酸（270mg)在干燥DMF巧血）中的揽拌溶液中添加1-(赃 嗦-1-基）-3, 4-二氨异哇嘟（200mg)、BOP试剂（3900mg)和iP。肥t(0. 5血）。在室溫 下揽拌该反应混合物16小时，然后在减压下除去溶剂。用乙酸乙醋（50mL)稀释所得油， 用10%Na肥〇3(IOmL)和盐水（IOmL)洗涂。经无水Na2S〇4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓 缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(0.5:9. 5)作为洗脱液纯化所得粗物质W提供白色固 体形式的化合物1001 (17mg)。
[010引化合物1002的合成： 步骤1:
在0°C下在氮气气氛下向氨化钢化0%) (16.4g)在干燥DMSO(160mL)中的揽拌溶液 中缓慢添加THF(20mL)中的苯乙腊（20g)。在0°C下揽拌该反应混合物30分钟，然后在 (TC下在氮气气氛下逐滴添加干燥THF(20mL)中的漠氯乙烧（29g)。在室溫下揽拌2小 时之后，采用饱和氯化锭溶液（250mL)缓慢泽灭该反应。采用乙酸乙醋巧OOmL)稀释该反 应混合物并用乙酸乙醋（2XIOOmL)萃取水相。用盐水（250mL)洗涂合并的有机层并经无 水Na2S04干燥。在减压下的溶剂蒸发提供黄色液体形式的粗1-苯基环丙烷甲腊（20g)，其 用于接下来的反应。
在室溫下将氨氧化钟在水中的溶液巧0%，IOOmL)添加至1-苯基环丙烷甲腊（20g) 在乙醇（IOOmL)中的溶液中。在100°C下揽拌该反应混合物16小时，然后冷却至室溫。浓 缩该反应混合物W除去乙醇并用二氯甲烧（2X200mL)洗涂水层。用浓肥1缓慢中和水层 并调节抑至3-4。过滤所得的固体，用水（3X50血）洗涂并在真空下干燥W提供白色固体 形式的需要的1-苯基环丙烷甲酸（12g)。
[0110]步骤 3:
向500mL圆底烧瓶装载I-苯基环丙烷甲酸（3g，）、S乙胺（5. 15mL)、分子筛4A° (3g)和干燥二氧杂环己烧（30mL)。在室溫下在氮气气氛下揽拌该反应混合物15分钟。然 后缓慢添加二苯基憐酷基叠氮化物化.Ig)并在6(TC下揽拌该反应混合物1小时，然后 在80化下揽拌10分钟，然后在氮气气氛下在80°C下添加叔下醇（15mL)。在80°C下揽拌 该反应2小时。在冷却至室溫之后，通过娃藻±床过滤该反应混合物并用二氧杂环己烧 (3X20mL)洗涂。在减压下浓缩滤液W提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙醋/己烧 (1.0:9.0)作为洗脱液纯化W提供黄色油形式的（1-苯基环丙基）氨基甲酸叔下醋（2.5 邑)。
在0°C下将TFA(1mL)添加至（1-苯基环丙基）氨基甲酸叔下醋（2g)在干燥DCM(20mL)中的溶液中。在室溫下揽拌该反应混合物3小时。在减压下完全除去挥发物并采 用二氯甲烧（100血）稀释残余物。用饱和Na肥〇3溶液（2X20血)、盐水（20血）洗涂有机 层，并经Na2S〇4干燥。溶剂的蒸发提供无色液体形式的1-苯基环丙胺（1.2g)，其被进一 步使用而不经任何纯化。
在65°C下在氮气气氛下揽拌^苄基亚氨基二甲酸（1g)、幾基二咪挫（1.6g)在干燥THF(20mL)中的溶液30分钟。在该混合物冷却至室溫之后，在氮气气氛下在室溫下逐滴添 加1-苯基环丙胺（0.6g)在干燥THF(2.OmL)中的溶液。在65°C下揽拌该反应2小时，然 后冷却至室溫。在减压下完全除去挥发物并用乙酸乙醋（50mL)稀释残余物。用0.5N肥1 溶液（2X20mL)、盐水（20mL)洗涂有机层并经Na2S〇4干燥。溶剂的蒸发提供粗产物，其通 过柱层析法使用乙酸乙醋/己烧化5:7. 5)作为洗脱液纯化W提供白色固体形式的4-节 基-1- (1-苯基环丙基）赃嗦-2, 6-二酬（700mg)。
将干燥THF巧mL)中的4-苄基-I-(I-苯基环丙基）赃嗦-2, 6-二酬巧OOmg)添加 至氨化裡侣（〇.625g)在干燥THF(IOmL)中的混合物，并在室溫下揽拌该反应混合物16小 时，然后用10%氨氧化钢溶液（20mL)缓慢泽灭。通过娃藻±床过滤该混合物并用乙酸乙醋 (2X20mL)洗涂。分离有机层，用盐水（20mL)洗涂并经Na2S〇4干燥。溶剂的蒸发提供残 余物，其通过柱层析法使用乙酸乙醋/己烧（1. 5:8. 5)作为洗脱液纯化W提供粘性液体形 式的1-苄基-4-(1-苯基环丙基）赃嗦（300mg)。
在60°C下在氮气气氛下揽拌1-苄基-4-(1-苯基环丙基）赃嗦（0.2g)和氯甲酸氯甲 醋化17g)在干燥二氯乙烧（10mL)中的溶液3小时，然后添加甲醇（0.5mL)。在60°C下 在氮气气氛下揽拌该反应30分钟。在真空下除去溶剂并用乙酸（1.0mL)稀释残余物，其 中固体沉淀出来。倾倒溶剂并重复该过程S至四次。使固体在减压下干燥W提供肥1盐形 式的1-(1-苯基环丙基）赃嗦（0.12g)，其被进一步使用而不经任何纯化。
将I-(I-苯基环丙基）赃嗦（48mg),BOP试剂（110mg)和iP。肥t化5血）添加至 2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2,4-S挫-1-基）-IH-化咯并[2,3-C]化晚-3-基）-2-氧 代乙酸巧Omg)在干燥DMF(2mL)中的溶液中。在室溫下揽拌该反应16小时并在减压下除 去溶剂。用乙酸乙醋（50mL)稀释所得油，用10%胞肥〇3(IOmL)和盐水（IOmL)洗涂。经 无水Na2S〇4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(0. 5:9. 5) 作为洗脱液纯化所得粗物质W提供白色固体形式的化合物1002 (35mg)。
在氮气气氛下在室溫下向2-氯基化晚（Ig)在干燥THF(IOmL)中的揽拌溶液中缓慢 添加异丙氧基铁（3.ImL)。在室溫下揽拌该混合物约10分钟，然后在氮气气氛下在室溫下 缓慢添加乙基漠化儀巧.6mL, 2.0M在THF中）。在室溫下揽拌该反应约1小时，然后通过 冰水（25mL)泽灭。用乙酸乙醋（2X25mL)萃取该混合物并用盐水巧OmL)洗涂合并的有 机层，经无水Na2S〇4干燥。在减压下的溶剂蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用MeOH/ CHCls(1. 0:9. 0)作为洗脱液纯化W提供黄色液体形式的1-"比晚-2-基）环丙胺（700mg)。
在氮气气氛下在65°C下揽拌^苄基亚氨基二甲酸（0.83g)，幾基二咪挫（1.3g)在 干燥THF(10血）中的溶液30分钟。在该混合物冷却至室溫之后，在氮气气氛下在室溫下 逐滴添加干燥THF(2.OmL)中的1-(化晚-2-基）环丙胺（0.5g)。在65°C下揽拌该反应 2小时，然后冷却至室溫。在减压下完全除去挥发物并用乙酸乙醋巧OmL)稀释残余物。用 0. 5N肥1溶液（2X20血)、盐水（20mL)洗涂有机层并经Na2S〇4干燥。溶剂的蒸发提供残 余物，其通过柱层析法使用乙酸乙醋/己烧化0:7. 0)作为洗脱液纯化W提供白色固体形 式的4-苄基-1-(1-(化晚-2-基）环丙基）赃嗦-2,6-二酬巧OOmg)。
将4-苄基-I- (I-(化晚-2-基）环丙基）赃嗦-2,6-二酬巧OOmg)在干燥THF巧mL)中的溶液添加至氨化裡侣（0.625g)在干燥THF(10mL)中的溶液中。在室溫下揽拌 该反应16小时，然后用10%氨氧化钢溶液（20mL)缓慢泽灭。通过娃藻±床过滤该反应混 合物并用乙酸乙醋（2X20血）洗涂。分离有机层，用盐水（20血）洗涂并经Na2S〇4干燥。 溶剂的蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙醋/己烧化0:8.0)作为洗脱液纯化 W提供白色固体形式的1-苄基-4-(1-(化晚-2-基）环丙基）赃嗦（200mg)。
在60°C下在氮气气氛下揽拌1-苄基-4-(1-(化晚-2-基）环丙基）赃嗦（0.2g)和氯 甲酸氯甲醋（0. 17g)在干燥二氯乙烧（IOmL)中的溶液3小时。在缓慢添加甲醇（0.5mL) 之后，在氮气气氛下在60°C下揽拌该反应混合物30分钟。然后，在真空下除去溶剂并用乙 酸（1.OmL)稀释残余物。固体沉淀出来。倾倒溶剂并重复该过程S至四次。使该固体在减 压下干燥W提供HCl盐形式的1-(1-(化晚-2-基）环丙基）赃嗦（0.IOg),其被进一步使
用而不经任何纯化。
[0120]步骤 5:
向 2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-1，2, 4-S挫-I-基）-IH-化咯并[2, 3-c]化 晚-3-基）-2-氧代乙酸巧Omg)在干燥DMF(2mL)中的揽拌溶液中添加1-(1-"比晚-2-基） 环丙基）赃嗦巧Omg)、BOP试剂（IlOmg)和iP。肥t(0. 5血）。在室溫下揽拌该反应16小 时并在减压下除去溶剂。用乙酸乙醋（50mL)稀释所得油，用10%Na肥〇3(IOmL)和盐水 (IOmL)洗涂。经无水Na2S〇4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH /CHCls(1.0:9. 0)作为洗脱液纯化残余物W提供白色固体形式的化合物1003 (25mg)。
在THF或DMF中合并2-酬酸（1eq.)，胺（1 - 5eq. ),3-(二乙氧基憐酷氧 基）-1，2, 3-苯并S嗦-4 (3句-酬值EPBT)或0- (1H-苯并S挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基 脈鐵四氣棚酸盐灯BTU) (1 - 5eq.)或（2-(7-氮杂-IH-苯并S挫-1-基）-1,1，3, 3-四 甲基脈鐵六氣憐酸盐）（HATU) (1 - 5eq.)和Hunig氏碱或N-甲基吗嘟（1-100eq.)。 在室溫或115°C下揽拌该混合物17小时。通过在减压下蒸发除去THF或DMF，残余物在乙 酸乙醋和饱和NaHC〇3水溶液之间分配。用乙酸乙醋萃取水层。合并有机相并经无水MgSO4 干燥。在真空中的浓缩提供粗物质，其通过滴定或重结晶或硅胶柱层析法或化ima化U自动 化制备型HPLC系统纯化。
[0122]B)
在THF或DMF中合并2-酬基酷氯（1eq.)、胺（1 - 5eq.)和Hunig氏碱或化sN(1-100eq.)。在室溫或115°C下揽拌该混合物17小时。在减压下通过蒸发除去THF或DMF， 残余物在乙酸乙醋和饱和NaHC〇3水溶液之间分配。用乙酸乙醋萃取水层。合并有机相并 经无水M拆〇4干燥。在真空中的浓缩提供粗产物，其通过滴定、或重结晶、或硅胶柱层析法、 或化ima化U自动化制备型HPLC系统纯化。
[0123] 实施例的生物数据 ? "yM"是指微摩尔； ? "mL"是指毫升； ? "yl"是指微升； ? "mg"是指毫克； 下文描述了用于获得表1中报道的结果的材料和实验程序。
[0124]细胞: ?病毒产牛-人类厮肾细胞系.293T(肥K293T)，在含有10%胎牛血清（FBS，Sigma,St.Louis,MO)的Du化ecco氏改性Eagle介质（Invitrogen,Carlsbad,CA)中 繁殖。人类T-细胞白血病细胞MT2(AIDSResearchandReferenceReagentProgram, Cat. 237)在含有 10〇/〇 胎牛血清（FBS,Hyclone,Logan,UT)的RPMI1640 (Invitrogen, Carlsbad,CA)中繁殖。
[0125] ?病毒威染-通过共转染肥K293T细胞和表达HIV-ILAI包膜的质粒W及含有 具有被蛋火虫巧光素酶报告基因替代的包膜基因的HIV-ILAI原病毒CDNA的质粒产生单 轮感染性报告子病毒（化en掌，Ref. 41)。使用制造商描述的IipofectAMI肥PLUS试 剂进行转染（Invitrogen,Carlsbad,CA)。 阳12引实验程序 1.在含10%FBS的25RPMI1640中W5XIO3个细胞/孔的细胞密度在黑色384 孔板中将MT2细胞铺板。
[0127] 2.将化合物端释在二甲亚讽和生长培养基中）W12. 5y1/孔添加至细胞，从而 最终分析浓度为《50nM。
[0128] 3.W0.Ol的近似感染多重性（MOI)将12. 5yI在Du化ecco氏改性Eagle介质 中的单轮感染性报告子病毒添加至铺板的细胞和化合物，获得50y1/孔的最终体积。
[0129] 4.在C〇2解育器中在37°C下解育病毒感染的细胞并在感染之后72小时收获。
[0130] 5.如制造商所述，通过使用巧光素酶报告基因分析试剂盒（Steady-Glo, Promega,Madison,WI)在感染细胞中测量巧光素酶表达监测病毒感染。然后，使用 ElnVisionMultil油elPlateReaders(Perki址Imer,Waltham,MA)通过测量发光而定量 巧光素酶活性。
[0131]6.作为对在不存在化合物下感染的细胞所观察到的百分比，通过定量在每种化 合物存在下感染的细胞中的巧光素酶表达的水平并从100减去此类测定的值来计算每种 化合物的百分比抑制。
[0132] 7.EC日。提供用于比较本发明化合物的抗病毒效能的方法。采用MicrosoftExcel Xlfit曲线拟合软件计算50%抑制的有效浓度巧CJ。对于每种化合物，从通过使用四参数 逻辑斯蒂模型（模型205)W10种不同浓度计算的百分比抑制产生曲线。在表2中示出化 合物的ECw数据。表1是表2中关键数据。
[0133] 表1.ECsd的关键生物数据
[0135] 上文描述仅是示例性的并且不应该理解为W任何方式限制本发明的范围或潜在 原则。确实，除了本文示出和描述的那些之外，本发明的各种改变对于本领域那些技术人员 而言从下文实施例和上文描述都是明显的。此类改变也意在落入所附权利要求的范围内。
【主权项】
1. 一种或多种式I化合物，包括其药学上可接受的盐：其中A选自：其中 a、b、c、d和e独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、Q#E; B选自 _C(=NR46) (R47)、C(0)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(0) 2R8、S(0) 2NR40R41X^ R7、XRSa、（C1 6)烷基NR4°R41、（C1 6)烷基COORsb;其中所述芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一 至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；其中芳基为 萘基或取代苯基；其中杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且 在稠合二环体系中含有最多12个原子，包括1至4个杂原子；其中杂脂环基为3至7元单 环，其可以在环骨架中含有1至2个杂原子并且其可以稠合至苯或吡啶环； Q选自（C16)烷基、（C3 7)环烷基和（C2 6)烯基；其中所述（C16)烷基和（C2 6)烯基任 选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自如下的取代基取代：C(O) NR55R56、羟基、氰基和XR57; E选自（C1 6)烷基、（C3 7)环烷基和（C2 6)烯基；其中所述（C1 6)烷基和（C2 6)烯基独立 地任选被选自如下的成员取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR56R'C(O)R57、SOJC1 6)烷 基和SO2Ph;其中杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系； F选自（C1 6)烷基、（C3 7)